腸道菌群與自閉癥譜系障礙的研究進(jìn)展 {發(fā)育遲緩}
摘要:自閉癥譜系障礙(ASD)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，以社交障礙、重復(fù)性刻板行為和狹隘興趣為特征。病因極其復(fù)雜，目前主要集中在遺傳和環(huán)境因素上。由于發(fā)病機(jī)制不明，目前還沒有有效的治療方法。隨著對ASD研究的深入，發(fā)現(xiàn)ASD患兒常見胃腸道疾病和腸道菌群變化。最近的研究表明，腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向的相互作用，稱為微生物-腸道-腦軸。腸道菌群通過神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫和腸道神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)大腦功能，進(jìn)而影響大腦發(fā)育和行為。因此，腸道菌群失調(diào)可能與ASD的發(fā)生有關(guān)。本文就腸道細(xì)菌在ASD中的應(yīng)用及相關(guān)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。
3.1益生菌益生菌被定義為活的微生物，當(dāng)攝入足量時，會給宿主帶來健康益處，如平衡腸道菌群、緩解腹瀉癥狀、乳糖不耐受、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等。Janik等人[18]發(fā)現(xiàn)，口服脆弱類桿菌后，腸道通透性和微生物組成的異常以及與ASD相關(guān)的行為障礙(交流障礙、焦慮和異常感覺)可以得到糾正。劉等人[19]通過使用核磁共振波譜法提供了使用益生菌處理神經(jīng)遞質(zhì)濃度的直接據(jù)。用鼠李糖乳桿菌JB-1 (L. Rhamnosus，JB-1)處理的小鼠顯示，大腦中谷氨酸、N-乙酰天冬氨酸和氨基丁酸的水平增加，表明益生菌可以通過代謝途徑調(diào)節(jié)大腦活動。
NS)，增加腸道中5-HT的水平，降低腸道中5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)的水平。5-HT參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。不同濃度的5-HT可以促進(jìn)/抑制T細(xì)胞，影響情緒和識別功能。約30%的ASD患者增加5-HT的神經(jīng)吸收，減少社交活動，增加刻板重復(fù)行為激素，從而改變大腦和行為，還可以分泌神經(jīng)活性代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，刺激迷走神經(jīng)對行為產(chǎn)生影響，如傳遞經(jīng)絡(luò)的質(zhì)量，調(diào)節(jié)基礎(chǔ)基因和蛋清物質(zhì)的表達(dá)。Neueld等[4]發(fā)現(xiàn)，與普通小鼠神經(jīng)元的電生理特性相比，不育小鼠神經(jīng)元的興奮性下降，因此認(rèn)為腸道菌群是神經(jīng)元正常興奮性所必需的。Bravo等人[5]發(fā)現(xiàn)，長期使用鼠李糖乳桿菌可以降低焦慮和抑郁。最新研究還表明，將糞便移植到無菌小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)受體小鼠表現(xiàn)出與供體小鼠相似的行為，行為變化不受迷走神經(jīng)切斷和自主神經(jīng)系統(tǒng)抑制的影響，這表明腸道菌群可以通過其他機(jī)制與大腦溝通[6]。。短鏈脂肪酸是碳水化合物在結(jié)腸中微生物發(fā)酵的最終產(chǎn)物。在一項臨床研究中，在患有ASD的兒童的糞便樣本中觀察到丙酸，其顯著高于對照組[16]。丙酸是由ASD相關(guān)梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的。和磷屬物種。它能穿過腸道屏障和血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制縫隙連接，刺激促炎細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。一項動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向小鼠腦室注射丙酸引起社交障礙和重復(fù)行為，增加氧化應(yīng)激和小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，這表明丙酸在改變大腦行為方面符合ASD的癥狀。在無菌小鼠中，還觀察到新生小鼠的社會能力低于熟悉小鼠，這表明微生物定植的缺失會導(dǎo)致各種復(fù)雜的行為異常[17]。
目前發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以通過腸道微生物軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此改善腸道菌群失調(diào)將是今后ASD治療的重要方向。
由于ASD神經(jīng)元的表型，ASD患者星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥可能影響神經(jīng)元和突觸的發(fā)育。
下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)是一種激素級聯(lián)信號，它刺激機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下釋放多種激素來影響多個器官，從而幫助適應(yīng)環(huán)境。腸道菌群可以通過HPA軸影響認(rèn)知和行為。從下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，刺激腦垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮)分泌。暴露于應(yīng)激時，不育小鼠HPA升高，包括下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的基因表達(dá)和蛋白水平升高，皮質(zhì)和海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子降低，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮升高。HPA軸的變化與發(fā)育和腸道菌群有關(guān)。在沒有特定病原體菌群的情況下生長的青春期無菌小鼠恢復(fù)了HPA信號通路，而對照無菌小鼠繼續(xù)表現(xiàn)出夸大的應(yīng)激反應(yīng)，這表明微生物菌群中的單一菌株可以正向或負(fù)向調(diào)節(jié)HPA軸，微生物群落作為一個整體參與了發(fā)育過程中的應(yīng)激反應(yīng)糞便微生物-Cota移植(FMT)是將健康人的糞便處理后送入患者腸道，通過重建腸道菌群來治療胃腸道疾病的方法。t含有近千種腸道細(xì)菌，可能有效地重新平衡腸道菌群，從而緩解自閉癥兒童的胃腸道癥狀，改善行為障礙?？档热薣20]使用米-CRO生物群轉(zhuǎn)移療法(MMT)對18名患有胃腸道疾病的ASD兒童(7-16歲)進(jìn)行了為期18周的治療。經(jīng)過10周的MTT治療和8周的隨訪，在治療期間監(jiān)測兒童的臨床反應(yīng)、腸道菌群和噬菌體雙鏈DNA譜。MMT包括口服萬古霉素14天，以確保致病菌被完全抑制。胃酸抑制劑在服用萬古霉素后第12天使用，低劑量保持到最后，以增加標(biāo)準(zhǔn)化人體腸道菌群(SHGM)的存活率。第15天，患兒禁食12-24h，清洗腸道，清除大部分殘留腸道細(xì)菌和萬古霉素。在第16天口服或直腸給腸道菌群補(bǔ)充高劑量(2.5× 1012個細(xì)胞)SHGM后，每日口服維持劑量(2.5× 109個細(xì)胞)至第10周的最后一天。結(jié)果顯示，患兒胃腸道癥狀得到改善，胃腸道癥狀評分量表(GSRS)平均得分下降82%，治療8周后仍有改善(較基線下降77%)。17例ASD相關(guān)癥狀明顯改善，治療8周后無復(fù)發(fā)。然而，汽車上的分?jǐn)?shù)下降了22%，8周不治療后下降了24%。Vineland適應(yīng)行為量表(VABS-II)顯示平均發(fā)育年齡增加了1.4歲。社會反應(yīng)量表(SRS)和自閉癥行為ceck list (ABC)的得分也有所提高[20]。。有研究者從415例自閉癥患者的糞便中分離出338株酵母菌，其中81.4%為念珠菌。念珠菌釋放的氨和毒素會影響應(yīng)激反應(yīng)和睡眠人體內(nèi)70% ~ 80%的免疫細(xì)胞聚集在腸道淋巴組織中，發(fā)揮防御性免疫功能。正常的免疫系統(tǒng)在大腦的發(fā)育和功能中起著重要的作用。當(dāng)腸道屏障受損或腸道微生態(tài)失衡時，可刺激免疫反應(yīng)，導(dǎo)致外周炎癥介質(zhì)增多。特定的微生物具有不同的作用機(jī)制來影響特定的免疫細(xì)胞亞群。例如，絲狀細(xì)菌可以附著到遠(yuǎn)端小腸的腸細(xì)細(xì)胞上，并誘導(dǎo)輔助T細(xì)細(xì)胞17 (Th17)的分化。Th17細(xì)胞不僅參與保護(hù)腸道免受感染，還參與炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)理。小鼠無菌實(shí)驗(yàn)表明，基本的神經(jīng)發(fā)育過程受腸道菌群定植的調(diào)節(jié)，包括神經(jīng)元分化和存活、髓鞘形成、血腦屏障的形成和完整性、小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和成熟、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達(dá)和凋亡膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，可引起炎癥，影響神經(jīng)發(fā)育。在大腦發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞活動的缺陷會破壞成熟突觸的形成，導(dǎo)致認(rèn)知和類似行為障礙綜上所述，腸道菌群的變化可能與ASD的發(fā)生發(fā)展有重要關(guān)系。目前益生菌治療兒童ASD的臨床研究較少，需要更多的研究。由于ASD的病因復(fù)雜，個體差異大，需要增加臨床研究的樣本量，探索更適合的方法對腸道菌群的修飾。。腸道菌群可以影響小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和功能，不育小鼠的皮質(zhì)、海馬、小腦灰質(zhì)和白質(zhì)中未成熟的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增加人體消化道由990萬個腸道細(xì)菌組成，參與營養(yǎng)物質(zhì)、激素和維生素的替代，以及藥物和毒素的排除[2]。長期以來，人們認(rèn)為新生兒出生時消化道是無菌的，腸道內(nèi)寄生的第一個微生物群來自母親的陰道、大腸和皮膚。然而，根據(jù)Rook等人[2-3]，新生兒在子宮內(nèi)獲得腸道細(xì)菌。就像病毒一樣，細(xì)菌可以通過母體消化道或其他內(nèi)黏膜進(jìn)入胚胎的消化道。。ASD患者死亡后，小腦和大腦皮質(zhì)出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的異?；顒樱X脊液和大腦皮質(zhì)的促炎細(xì)胞因子水平升高。在大腦中觀察到的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可導(dǎo)致局灶性腦炎并破壞正常的突觸連接。大腦區(qū)域之間的突觸丟失和功能連接變化是ASD的第一個發(fā)現(xiàn)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊5》(DSM-5)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，以社交障礙、重復(fù)刻板行為、興趣狹窄為特征?；疾÷手鹉晟仙?。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的調(diào)查結(jié)果，患病率從1992年的1/500到2007年的1/110和目前的1/68。60% ~ 70%的ASD患兒不能獨(dú)立生活，沒有獨(dú)立的社會功能需要終身監(jiān)護(hù)。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對大腦發(fā)育起著關(guān)鍵作用，腸道菌群與大腦之間存在著雙向的信息交換。腸道菌群可通過微生物群-腸道-腦軸的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)影響腦功能[1]。9% ~ 91%的ASD患兒有腹痛、便秘、腹瀉、惡心、腹脹等癥狀。據(jù)報道，功能性和炎性胃腸疾病(GI)表現(xiàn)出高發(fā)病率的并發(fā)癥(94%)和精神疾病，如抑郁或焦慮。因此，腸道菌群可能與神經(jīng)發(fā)育有重要關(guān)系。本文就ASD患兒腸道菌群的變化及其影響和相關(guān)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。腸道菌群與神經(jīng)發(fā)育。人體消化道由990萬個腸道細(xì)菌組成，參與營養(yǎng)物質(zhì)、激素和維生素的替代，以及藥物和毒素的排除[2]。長期以來，人們認(rèn)為新生兒出生時消化道是無菌的，腸道內(nèi)寄生的第一個微生物群來自母親的陰道、大腸和皮膚。然而，根據(jù)Rook等人[2-3]，新生兒在子宮內(nèi)獲得腸道細(xì)菌。就像病毒一樣，細(xì)菌可以通過母體消化道或其他內(nèi)黏膜進(jìn)入胚胎的消化道。。Russo等人ASD患兒胃腸屏障通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物和毒素進(jìn)入血液，從而激活免疫系統(tǒng)釋放炎癥細(xì)胞因子和迷走神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。腸道菌群產(chǎn)生神經(jīng)活性化合物，如多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、氨基丁酸(GABA)、組胺等，通過迷走神經(jīng)激活或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分脂多糖(LPS)可以改變小膠質(zhì)細(xì)胞的活性。兒童血清LPS ASD水平高于正常人。它通過受損的腸壁被吸收到血液中，并激活腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(C)發(fā)現(xiàn)，與對照神經(jīng)元相比，ASD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞具有更高水平的促炎細(xì)胞因子，并且受到生理損傷。當(dāng)ASD神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞融合時，ASD神經(jīng)元的形狀和爆發(fā)得到改善。然而，當(dāng)ASD神經(jīng)元與來自ASD的星形膠質(zhì)細(xì)胞融合時，對照神經(jīng)元顯示。。
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生物相關(guān)分子，如脂多糖、細(xì)菌脂蛋白和鞭毛蛋白，可以激活多種免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞激活后會產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，通過血腦屏障進(jìn)入大腦，作用于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，改變其活性和生理功能。Ricci等[10]發(fā)現(xiàn)ASD患兒血清白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-23和腫瘤壞死因子水平明顯高于對照組。這些特殊的IgG、IgM、IgA自身抗體與腦組織中的神經(jīng)抗原結(jié)合后，穿過血腦屏障，損傷腦經(jīng)絡(luò)，造成橫流和社交障礙。
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