腸道菌群會(huì)導(dǎo)致自閉癥。 [發(fā)育遲緩]
為了確定影響小鼠自閉癥行為的關(guān)鍵菌株，研究人員系統(tǒng)分析了自閉癥患者、移植小鼠及其后代的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)自閉癥患者和ASD小鼠的腸道菌群與對(duì)照組存在顯著差異。其中，卵形擬桿菌和糞擬桿菌在正常個(gè)體/小鼠中明顯富集。然而，在自閉癥個(gè)體/小鼠中，Lachnospiraceae的物種數(shù)量顯著高于對(duì)照組(圖2)。后續(xù)相關(guān)分析顯示，卵形擬桿菌和糞擬桿菌與重復(fù)行為的減少和社會(huì)行為的增加呈正相關(guān)。然而，木瓜科的物種正好相反。綜上所述，可以得出結(jié)論，特定類型的腸道菌群可能是導(dǎo)致自閉癥相關(guān)癥狀的重要環(huán)節(jié)。
自閉癥核心癥狀的出現(xiàn)主要與前額皮質(zhì)(PFC)和紋狀體的功能障礙有關(guān)。為了探索腸道菌群變化對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響，研究人員分析了ASD小鼠的腦轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)除了基因轉(zhuǎn)錄異常外，基因選擇性剪接也發(fā)生了明顯變化，這與自閉癥患者大腦中基因選擇性剪接異常的表型相一致?？勺兗艚赢惓５幕虼蠖嘣谏窠?jīng)元中高表達(dá)，有52個(gè)基因是導(dǎo)致自閉癥的重要候選基因。
在較早的腸道菌群與自閉癥相關(guān)的基礎(chǔ)上，腸道菌群與自閉癥和行為異常有直接的因果關(guān)系。其機(jī)制和后續(xù)治療研究表明，特定腸道菌群的改變會(huì)改變腸道代謝，代謝產(chǎn)物的異常可能影響神經(jīng)系統(tǒng)中的基因表達(dá)和可變剪接事件，最終導(dǎo)致行為異常。本研究提示，除了探索基因組，還應(yīng)分析腸道菌群，重視基因-環(huán)境的相互作用，這可能為自閉癥的機(jī)制探索和治療提供新的方向和維度。
有幾個(gè)跡象表明，突觸功能障礙是自閉癥的原因。一些罕見的突變可能會(huì)通過破壞一些突觸通路，如與細(xì)胞粘附有關(guān)的通路，導(dǎo)致自閉癥。對(duì)小鼠基因替代的研究表明，自閉癥癥狀與后期發(fā)展步驟密切相關(guān)，這些步驟取決于突觸活動(dòng)和活動(dòng)依賴性變化。所有已知的與自閉癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的致畸物(導(dǎo)致出生缺陷的藥物)似乎在受孕后的前八周都有效。雖然這并不排除自閉癥可能在后來引發(fā)或受到影響的可能性，但有強(qiáng)有力的據(jù)表明，自閉癥會(huì)在發(fā)展的早期出現(xiàn)。
雖然早期研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患者的腸道菌群與正常個(gè)體明顯不同，但缺乏對(duì)腸道菌群與自閉癥因果關(guān)系的研究?？紤]到自閉癥是一種發(fā)育性疾病，其發(fā)病受妊娠影響較大，本研究選取了自閉癥患者和正常個(gè)體的腸道菌群移植到不育小鼠腸道內(nèi)，分析了本體和子代小鼠的行為特征和組織樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患有自閉癥患者腸道菌群的小鼠(統(tǒng)稱為ASD小鼠)表現(xiàn)出明顯的自閉癥樣癥狀，重復(fù)行為增多，運(yùn)動(dòng)和交流能力下降。因此，腸道菌群可能是引起自閉癥相關(guān)癥狀的重要因素。
自閉癥譜系障礙(ASD)是一種發(fā)育障礙，其特征是社交互動(dòng)和交流困難，以及限制性和重復(fù)性行為。一些自閉癥癥狀和治療的例子早在自閉癥被命名之前就被描述了。MartinLuther在筆記本上講述了一個(gè)可能患有嚴(yán)重自閉癥的12歲男孩的故事。路德認(rèn)為這個(gè)男孩是魔鬼擁有的沒有靈魂的軀體。維克多，一個(gè)在1798年被捕的野蠻孩子，表現(xiàn)出可能的自閉癥癥狀。
通過相關(guān)性分析，研究人員發(fā)現(xiàn)多種代謝產(chǎn)物與小鼠模型的行為異常相關(guān)。其中，5AV和?；撬峥赡芫哂斜Ｗo(hù)作用；Trigenistein和黃豆苷元可能加重小鼠的重復(fù)行為。而染料木黃酮、3AIBA和賴氨酸可能會(huì)影響小鼠的運(yùn)動(dòng)能力。為了測(cè)試5AV和牛磺酸對(duì)自閉癥小鼠行為的保護(hù)作用，研究人員選擇了BTBR小鼠(BTBR小鼠具有自閉癥的核心癥狀，如社交下降和重復(fù)行為)作為后續(xù)實(shí)驗(yàn)的模型。BTBR小鼠從受孕到成年口服?；撬岷?，重復(fù)行為明顯減少，但社會(huì)行為明顯增加。與牛磺酸類似，5AV也能減少BTBR小鼠的重復(fù)行為，提高其社交能力。還發(fā)現(xiàn)在妊娠初期給予?；撬岷?AV治療非常重要，否則不能改善小鼠的行為異常。除了改善行為異常，研究人員還發(fā)現(xiàn)5AV可以降低BTBR小鼠PFC中神經(jīng)元的興奮性，而牛磺酸可以調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)元響應(yīng)GABA的興奮性-抑制性轉(zhuǎn)換。因此，腸道菌群的代謝產(chǎn)物可以影響神經(jīng)系統(tǒng)的電活動(dòng)，調(diào)節(jié)小鼠的行為變化。
自閉癥的癥狀是由各種大腦系統(tǒng)中與成熟相關(guān)的變化引起的。自閉癥的模式還不清楚。其機(jī)制可分為兩個(gè)方面:腦結(jié)構(gòu)的病理生理與孤獨(dú)癥相關(guān)的過程，腦結(jié)構(gòu)與行為的神經(jīng)心理學(xué)關(guān)系。這些行為似乎有多種病理生理學(xué)。
有人認(rèn)為它可能與腸腦軸異常有關(guān)。2015年的一篇綜述提出，免疫障礙、胃腸炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、腸道菌群變化和食物代謝產(chǎn)物可能導(dǎo)致腦神經(jīng)炎癥和功能障礙。2016年的一項(xiàng)綜述得出結(jié)論，腸道神經(jīng)系統(tǒng)異?？赡茉谧蚤]癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用。神經(jīng)連接和免疫系統(tǒng)是允許疾病從腸道傳播到大腦的一種可能方式。
位于腸道內(nèi)的菌群如何影響互不相鄰的神經(jīng)系統(tǒng)？考慮到代謝物可以與循環(huán)系統(tǒng)遠(yuǎn)距離調(diào)節(jié)，研究人員分析了ASD小鼠及其對(duì)照組的腸道/血液代謝組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)ASD小鼠腸道中有27種代謝物發(fā)生了顯著變化，包括許多GABA能受體和甘氨酸受體的激動(dòng)劑/抑制劑，如GABA能受體激動(dòng)劑5-氨基戊酸(5AV)和?；撬?，它們?cè)贏SD小鼠中的水平顯著下降。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在ASD小鼠中，甘氨酸受體激動(dòng)劑3AIBA和各種生物活性分子如類黃酮、染料木黃酮和大豆苷元的水平顯著增加(圖3)。研究人員注意到，與對(duì)照組相比，ASD小鼠腸道中的氨基酸水平明顯異常。為了探索腸道氨基酸代謝異常的可能途徑，研究人員利用HUMAnN2和ShortBRED分析代謝基因組學(xué)數(shù)據(jù)，指出在對(duì)照組小鼠腸道中，反式-4-羥基-L-脯氨酸被代謝產(chǎn)生中間體P5C，然后進(jìn)一步產(chǎn)生L-脯氨酸，最終促進(jìn)5AV的產(chǎn)生。相反，在ASD小鼠的腸道中，反式-4-羥基-L-脯氨酸代謝產(chǎn)生P5C，然后進(jìn)一步產(chǎn)生谷氨酸，導(dǎo)致5AV水平下降。
2019年5月30日，美國(guó)著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表了一篇題為《來自自閉癥譜系障礙的人類腸道微生物群促進(jìn)小鼠行為癥狀》的研究論文。文章明，將自閉癥患者的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，自閉癥的核心行為表型會(huì)出現(xiàn)在無菌小鼠及其后代體內(nèi)，也會(huì)導(dǎo)致小鼠大腦中自閉癥相關(guān)基因的選擇性剪接異常。微生物學(xué)和代謝組學(xué)分析表明，特定類型的微生物及其代謝物是行為異常的關(guān)鍵。某些代謝產(chǎn)物可明顯改善自閉癥小鼠模型的行為異常，調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)興奮性。研究表明，腸道菌群可以通過產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝產(chǎn)物來調(diào)節(jié)小鼠的行為，提示腸腦相互作用是自閉癥發(fā)病和治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。
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