自閉癥譜系障礙的遺傳學研究進展 {自閉癥兒童康復中心}
突變是指DNA序列中單個堿基的改變或長度小于1000個堿基對(kb)的DNA片段的缺失或插入，可能導致基因編碼蛋白的結(jié)構(gòu)或功能異常。目前國際上廣泛應用測序技術(shù)研究分析罕見突變，發(fā)現(xiàn)大量可能與自閉癥相關(guān)的基因和突變位點。然而，這些突變基因的功能及其在自閉癥中的作用需要進一步研究。功能研究通過在細胞或小鼠等動物體內(nèi)表達突變基因，可以觀察其對神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的影響，探討其在神經(jīng)系統(tǒng)和疾病中的生物學機制。以近年來備受關(guān)注的支架蛋白SHANK3基因為例，研究人員在細胞和小鼠中表達自閉癥患者攜帶的SHANK3基因突變，發(fā)現(xiàn)小鼠具有類似自閉癥的異常表型，如社交障礙和刻板行為。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該基因可能與一些重要的神經(jīng)系統(tǒng)功能(如囊泡釋放和突觸發(fā)育等)有關(guān)。)，為了解自閉癥的病理機制和尋找潛在的藥物治療靶點提供了重要線索。
父母和子女有一定的相似性，這種現(xiàn)象就是遺傳。傳承的相對穩(wěn)定是生命代代相傳的保障。遺傳物質(zhì)以脫氧核苷酸(DNA)為基礎(chǔ)，是由A、T、G、C四個核苷酸組成的長鏈結(jié)構(gòu)，其中直接攜帶遺傳信息的片段稱為基因。不同個體的DNA并不完全一致，這使得他們在形態(tài)、生理、行為、習慣等方面都有所不同。這就是變異現(xiàn)象。一些變異可能與特定的表型有關(guān)。研究這些變異與表型之間的關(guān)系，可以為理解復雜疾病的病因和發(fā)病機制提供線索。
前期研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患者存在大量可遺傳變異，主要包括單核苷酸多態(tài)性、罕見突變和拷貝數(shù)變異。單核苷酸多態(tài)性是指群體中DNA某一位置的核苷酸可以是A、T、G、C的多種類型(一般為兩種類型)，任何一個核苷酸出現(xiàn)的頻率都在1%以上。單核苷酸多態(tài)性(SNP)是人類最常見的遺傳變異，約占自閉癥遺傳風險的15%-50%。目前遺傳學主要采用關(guān)聯(lián)研究方法篩查自閉癥相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性，包括候選基因關(guān)聯(lián)研究和近年來逐漸發(fā)展起來的全基因組關(guān)聯(lián)研究。候選基因策略是研究候選基因與可能增加自閉癥風險的疾病之間的關(guān)系。它能全面探索基因，更經(jīng)濟有效。基于候選基因策略的關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，許多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能相關(guān)的基因可能與自閉癥相關(guān)。部分基因已經(jīng)在不同的研究和/或人群中進行了測試，如GABRB3、GABRA5、CACNA1C、CACNA1G、CNTNAP2、OXTR、RELN、EN2和SHANK3。全基因組關(guān)聯(lián)研究高通量基因分型技術(shù)用于分析基因組中數(shù)十萬甚至數(shù)百萬個單核苷酸多態(tài)性位點與疾病之間的關(guān)聯(lián)，尋找與自閉癥相關(guān)的基因和遺傳位點。在過去，自閉癥全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，位于MACROD2和KMT2E基因中的多個單核苷酸多態(tài)性可能與自閉癥的發(fā)病有關(guān)。但上述自閉癥相關(guān)位點是否為自閉癥風險位點，還需要進一步研究和檢驗。
拷貝數(shù)變異是指從數(shù)千個堿基對(kb)到數(shù)百萬個堿基對(Mb)的DNA片段的缺失、插入或重復，是人類基因組中常見的亞微觀變異。在一項涉及多個國家270個個體的研究中，發(fā)現(xiàn)了1447個拷貝數(shù)變異區(qū)域，覆蓋360Mb，約占人類基因組總長度的12%。隨著科技的發(fā)展，越來越多的拷貝數(shù)變異被發(fā)現(xiàn)與自閉癥的發(fā)病機制有關(guān)。以往的研究發(fā)現(xiàn)，約10%的ASD患者存在拷貝數(shù)變異，約占ASD已知突變總數(shù)的1.28%。在人體所有23對染色體上都發(fā)現(xiàn)了可能與自閉癥有關(guān)的拷貝數(shù)變異，其中染色體16p11.2和15q11.2-q13.3貢獻較大。發(fā)現(xiàn)ASD患者染色體16p11.2缺失/重復的風險比健康人高100倍，而約1%的ASD患者攜帶染色體15q11-q13的病理性重排。
自閉癥譜系障礙性疾病(ASD)是一組神經(jīng)發(fā)育性疾病，以持續(xù)的社會交往缺陷和重復、有限的行為模式為特征，通常發(fā)生在3歲之前。自閉癥是ASD最典型的類型，其病因和發(fā)病機制非常復雜，并不完全清楚。目前醫(yī)學界普遍認為自閉癥的主要病因與遺傳因素有關(guān)，其貢獻約為80%-90%。
上述遺傳學研究結(jié)果提示，自閉癥是一種非常復雜的神經(jīng)發(fā)育疾病，具有很高的遺傳度和異質(zhì)性。盡管先前的研究發(fā)現(xiàn)多種遺傳變異可能與自閉癥有關(guān)，但這些易感基因和遺傳變異的功能及其在自閉癥中的作用機制尚不完全清楚。我們將繼續(xù)努力篩選自閉癥風險基因，探索自閉癥的遺傳原因和病理過程，為尋找潛在的診斷和治療靶點提供更有利的線索。
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