自閉癥新突破！一種基因療法對老鼠有效，中國科學(xué)家正在猴子身上做實(shí)驗(yàn)。 {自閉癥治療}
邱子龍認(rèn)為，目前的研究可能還有很長的路要走，才能真正找到治愈的方法，但至少，我們看到了一絲曙光。
然而，自閉癥是如此復(fù)雜，以老鼠為模型是不夠的。2011年，在基因編輯之前，我們將MECP2轉(zhuǎn)移到猴子身上。結(jié)果如何？
另外，有些基因只有智商大于70的孩子才有，比如一個(gè)叫SLC35G1的基因。這些基因真的只影響社交，而不影響認(rèn)知功能嗎？為此我們做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因被敲除的老鼠確實(shí)缺乏一些社會(huì)功能，比如把它放在一個(gè)盒子里，把一個(gè)同伴扔進(jìn)去。正常的老鼠會(huì)走過去和同伴一起嗅嗅，還有一些社交動(dòng)作，但是基因敲除的老鼠沒有。但它的認(rèn)知功能不受影響，可以學(xué)習(xí)空間記憶，記憶完整。這說明我們找到了一個(gè)潛在的、可能的高功能自閉癥基因。
比如有一個(gè)導(dǎo)致自閉癥的基因叫MEF2C，是在新華醫(yī)院確診的一個(gè)孩子身上發(fā)現(xiàn)的突變。我的學(xué)生李偉科發(fā)現(xiàn)，基因突變后，蛋白質(zhì)被降解，模擬這種基因突變的老鼠也是如此。本來這個(gè)MEF2C基因應(yīng)該是T，但是突變成了C，能不能把這個(gè)C改回T？也就是修復(fù)。
目前，我們可能還有很長的路要走，才能真正找到治愈的方法，但至少，我們看到了一絲曙光。
“如果自閉癥可以用藥物治愈，那就太好了?！?/p>
我們需要建立動(dòng)物模型的研究機(jī)制。
近日，邱子龍?jiān)谀痴搲窒砹俗约旱淖钚卵芯砍晒?。米和小米的編輯聽了這段分享后做了專訪。
2016年，他帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)培育了MECP2(一種與自閉癥強(qiáng)相關(guān)的基因)轉(zhuǎn)基因猴子，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因猴子表現(xiàn)出刻板、社交障礙等行為。本研究首次建立了具有人類自閉癥基因的非人靈長類動(dòng)物模型，為深入研究自閉癥病理、探索可能的治療和干預(yù)方法提供了重要基礎(chǔ)。因此獲得了當(dāng)年的“中國科學(xué)十大進(jìn)展”。
模擬自閉癥的基因突變，然后用基因編輯技術(shù)治愈。幾年前我們在老鼠身上做過，但能否用于人體還需要研究。
后來有了基因組測序?，F(xiàn)在美國乃至全球最大的自閉癥基因測序項(xiàng)目是西蒙斯基金會(huì)的Spark項(xiàng)目，計(jì)劃對5萬個(gè)家庭進(jìn)行測試，尋找自閉癥的致病基因。
科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥與基因密切相關(guān)。因此，找到并改變那些導(dǎo)致自閉癥的基因可以解決自閉癥問題。這是全世界無數(shù)科學(xué)家和醫(yī)生的夢想，當(dāng)然也是全世界自閉癥家庭的期待。
2020年有一篇論文，測量了6000多個(gè)自閉癥家庭，發(fā)現(xiàn)了102個(gè)重要基因，應(yīng)該是目前最可靠的致病基因。
有一種基因叫做MECP2。2009年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如果一個(gè)男孩的基因加倍，一個(gè)拷貝變成兩個(gè)拷貝，他將患有嚴(yán)重的自閉癥。
中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所腦科學(xué)與智能技術(shù)創(chuàng)新卓越中心高級(jí)研究員邱子龍擁抱了這個(gè)夢想。
從20世紀(jì)70年代到現(xiàn)在，科學(xué)家花了幾十年的時(shí)間尋找導(dǎo)致自閉癥的基因。我非常敬佩的法國科學(xué)家ThomasBourgeron單槍匹馬發(fā)現(xiàn)了很多大家熟悉的基因。
比如對于診斷，人腦是非常復(fù)雜的。我們以前的同事王政先生(目前是北京大學(xué)心理與認(rèn)知科學(xué)研究所的研究員)前年做了一個(gè)非常漂亮的工作，給轉(zhuǎn)基因猴子做了一個(gè)核磁共振，然后把大腦圖像和自閉癥數(shù)據(jù)庫、多動(dòng)癥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對比，就可以更準(zhǔn)確的判斷癥狀有多嚴(yán)重。當(dāng)然這是一個(gè)目標(biāo)，更多的還是要看臨床。
有人問這種模式有什么用？是為了更多的研究，幫助診療，還是意義重大。
這就要提到單堿基基因編輯器了，是哈佛的DavidLiu在2016年發(fā)明的，但是他還沒有在動(dòng)物大腦里做過。另一名學(xué)生程天林博士(現(xiàn)為復(fù)旦大學(xué)腦轉(zhuǎn)化研究所研究員)和李維科設(shè)計(jì)了一個(gè)基因編輯器，并將其放入一只模擬基因突變的小鼠大腦中。老鼠缺乏社會(huì)交往，但基因突變點(diǎn)修復(fù)后，它可以熟悉老朋友，又可以認(rèn)識(shí)新朋友。這是我們剛剛完成的實(shí)驗(yàn)。
2020年，兩位女科學(xué)家Emmanuel Schapentier和Jennifer Dogner因其CRISPR/Cas9的基因編輯技術(shù)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。理論上，這項(xiàng)技術(shù)可以用于探索自閉癥療法，但存在“脫靶”和臨床安全性等潛在副作用，有待進(jìn)一步研究。
未來能否在患者身上試驗(yàn)，需要更多的安全性考量。下一步是先在猴子身上試驗(yàn)。我們正在與昆明理工大學(xué)的陳永昌教授合作基因編輯，治療攜帶MECP2基因和自閉癥癥狀的猴子。我希望我們今年或明年能有好消息。
我們正在與蘇州的一家公司合作，探索另一種療法，即深度腦刺激(DBS)技術(shù)。他們的DBS對治療藥物成癮綜合征有效，剛剛獲得美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的突破性醫(yī)療器械資質(zhì)。目前，這種療法已被用于帕金森病等腦部疾病的治療。我們希望探索它是否能對重度自閉癥兒童產(chǎn)生一些積極的干預(yù)作用。
本文根據(jù)邱子龍的講座和采訪整理而成。
截至目前，共檢測了1141個(gè)家系，發(fā)現(xiàn)了22個(gè)可靠的基因，其中9個(gè)基因?yàn)橹袊颂赜?，在歐美數(shù)據(jù)中未見報(bào)道。
2012年，我的老師翔宇和復(fù)旦兒科醫(yī)院的徐秀主任也報(bào)告了國內(nèi)首例病例。福建一個(gè)重度自閉癥的兄弟也含有這個(gè)基因的倍增。
當(dāng)然，基因治療還是有難度的，只能針對少數(shù)有明確基因突變的患者。
這說明中國自閉癥患者存在一些獨(dú)特的基因，這在科學(xué)上也是正常的。例如，不同種族之間的癌癥基因突變是不同的。
第一個(gè)相關(guān)的模型是由我們領(lǐng)域的蒙大拿州的HudaZoghbi教授建立的。他將MECP2基因轉(zhuǎn)移到老鼠身上。結(jié)果，原來喜歡和同伴在一起的老鼠，被轉(zhuǎn)基因后就不喜歡了。
帶著上述問題，我們團(tuán)隊(duì)與上海經(jīng)緯中心的杜教授、新華醫(yī)院的教授等臨床醫(yī)生合作，尋找中國自閉癥患者的基因突變。
但目前還不知道是否有用，而且是侵入性療法，所以會(huì)先在猴子身上試驗(yàn)。開顱后，我們先找到相應(yīng)的腦區(qū)，然后用不同的頻率對其進(jìn)行刺激，對猴子進(jìn)行干預(yù)和治療，看能否改善其自閉癥癥狀。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)得到了我們研究所的倫理批準(zhǔn)。(向可憐的猴子表示由衷的敬意)
國際上有幾個(gè)大數(shù)據(jù)庫，總共找到了1000多個(gè)基因，但也有分類。一些基因更相關(guān)，而另一些則不太相關(guān)。并不是每個(gè)自閉癥兒童都有很強(qiáng)的致病基因。有些癥狀較弱，但致病基因可能較弱，受環(huán)境影響較大。從目前的研究來看，可能有兩三百個(gè)容易發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重影響功能的。
人類自閉癥基因動(dòng)物模型建立五六年了，終于推進(jìn)到干預(yù)階段。我很興奮。
相反，這種欲望，無數(shù)家庭被各種“神醫(yī)”和離奇療法收割，被騙走錢財(cái)，耽誤了孩子的康復(fù)干預(yù)。
治療的探索剛剛說了。目前我們對自閉癥致病基因的研究屬于基礎(chǔ)理論的范疇，在數(shù)據(jù)積累的過程中還有很長的路要走。但是探索性治療不需要等基礎(chǔ)研究完成，這是兩個(gè)方向的工作。找出可以掌握的作用機(jī)制，通過臨床試驗(yàn)明確是有效的，區(qū)分哪些是有效的，哪些是無效的，可能有哪些風(fēng)險(xiǎn)，才是探索的方向。
這是全世界自閉癥家長的心愿，但遺憾的是，至今沒有治療自閉癥的藥物。
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