爸爸丘克普:轉基因自閉癥猴會給我們帶來什么？ [自閉癥]
3.如果不能對玩具產(chǎn)生興趣，重復跳躍、機械動作等這種缺乏興趣、重復刻板的行為，少數(shù)患者有癲癇、智力低下、個體發(fā)育遲緩等嚴重疾病。
因為是發(fā)育性疾病，患者從嬰兒期就開始發(fā)病，主要原因是一些基因的突變會影響大腦的發(fā)育過程?；颊叩呐R床表現(xiàn)主要有:
當然有用，但是不能馬上用。再來一個猴年，加一個月的馬，可能就沒有了。這是基礎科研，離臨床應用十萬八千里。
那只是文章中的一個行為測量，還有其他的測量，比如記錄和伴侶坐下來3秒鐘的行為。如果你也發(fā)現(xiàn)這只猴子的學習能力并不比普通猴子差。反正科學家的實驗只是簡化，和人類的臨床診斷測量相比，廣度差得很遠。
之后，研究人員通過威斯康星認知行為測試評估了轉基因食蟹猴的學習能力。在這項實驗中，轉基因食蟹猴沒有表現(xiàn)出明顯的學習障礙，但出現(xiàn)了被認為是自閉癥跡象的重復刻板行為。
我不知道。最終一個藥物的誕生還得通過人體臨床試驗，之前一般都要在老鼠和猴子身上進行試驗。而且，即使這種特定基因導致的缺陷可以治療，也不一定能治療其他原因導致的自閉癥。
這是對人類有貢獻的基礎研究。雖然離申論十萬八千里，但也不過是孫悟空翻跟頭的距離不是嗎？恰逢猴年，也許《自然》雜志在向中國磕頭。你也應該訂購一個。
目前的研究結果表明，自閉癥并不是神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重器質性損害，而是與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程密切相關，其中最重要的與突觸功能有關。
這項工作為觀察自閉癥的神經(jīng)科學機制提供了重要的窗口，為進一步研究自閉癥的干預方法提供了堅實的基礎，最終為自閉癥的臨床治療提供了良好的動物模型和實驗平臺。在接下來的工作中，研究人員對患有自閉癥的轉基因猴子MeCP2進行了詳細的腦成像研究，以利用基因編輯工具對這些帶有自閉癥基因的轉基因猴子進行基因治療，探索最終治愈自閉癥的途徑。
今天早上我被圈里的家長圍著這個消息，回答問題的時候口干舌燥。我簡單挑了幾個常見的問題，用最簡單的語言來科普。
但是，僅僅知道遺傳背景和分子機制，還遠遠不足以治療自閉癥。為發(fā)病機制提供一個觀察窗，為治療方案提供一個動物模型也是非常重要的。近年來，基因編輯技術和模式動物的發(fā)展為此提供了非常有利的條件。
基因手術已經(jīng)成功了?，F(xiàn)在種子已經(jīng)種下，在非人靈長類——食蟹猴的土壤里會結出什么樣的果實？轉基因食蟹猴與野生型對照食蟹猴有何不同？帶著這樣的疑問，研究人員對這個模型進行了長期的物理觀察和大量的行為測試。
發(fā)表在《自然》雜志上的研究論文，全球主流媒體進行專題科普報道。這個研究是中國人做的，國家媒體會大力宣傳。中國科學家甚至可以憑借其中一篇高級文章獲得院士稱號，獲得終身榮耀。
針對這一問題，中國科學院上海生命科學院神經(jīng)所邱子龍研究組和蘇州靈長目平臺孫強博士通過慢病毒載體導入外源基因，成功建立了在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性過表達MeCP2基因的轉基因食蟹猴模型(圖4A)(圖4B)。通過分子生物學和生化方法的鑒定，外源MeCP2基因被有效地插入到了食蟹猴的基因組中(圖4C)，它只能在神經(jīng)系統(tǒng)中表達。
在普通大眾的印象中，自閉癥就像一個性格標簽，可以貼在那些不合群、很少與人交流、內向的人身上。然而，對于醫(yī)學和神經(jīng)科學專業(yè)人士來說，自閉癥并不是一個簡單的標簽。
假設研究有了突破。試想一下，如果有特效藥給這只猴子，如果猴子的自閉癥癥狀明顯改變甚至正常，那我們就可以下跪了！當然現(xiàn)在只是想象。
自閉癥的第一個臨床定義是由美國醫(yī)生坎納在20世紀40年代提出的(圖1A)。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，醫(yī)學界認為自閉癥是一種廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，包括:Rett綜合征、Asperger綜合征、兒童期解體障礙等疾病。
本研究中，邱子龍研究組和轉基因靈長類動物平臺成功建立了神經(jīng)系統(tǒng)特異表達MeCP2的轉基因食蟹猴模型，轉基因可通過生殖系傳遞傳遞給后代。而且，在第一代和第二代轉基因猴中，MeCP2的異常表達導致了轉基因食蟹猴明顯的自閉癥樣行為。簡而言之，這些猴子患有自閉癥。
在本文中，自閉癥猴人為地過度表達了特定的基因，而人類自閉癥是一種復雜得多的遺傳疾病。據(jù)悉，與人類自閉癥相關的基因有數(shù)百個，沒有一個能承擔哪怕10%的“罪責”。
所以MeCP2基因在體內的表達就像一個天平，必須保持在一個微妙的平衡中。無論多少，都會導致突觸和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，從而導致自閉癥。
MeCP2基因編碼甲基化的DNA結合蛋白。雖然不直接參與突觸的結構和功能，但它可以通過結合DNA的甲基化CpG島或“招募”轉錄因子，操縱與突觸的功能和調節(jié)相關的基因的表達，從而間接對突觸的功能產(chǎn)生重要影響。當MeCP2基因因突變或缺失而失去功能時，可導致Reiter綜合征。然而，當MeCP2基因的拷貝數(shù)異常增加時，會導致男性患者出現(xiàn)嚴重的自閉癥癥狀，這種癥狀被命名為MeCP2重復綜合征。
2016年1月26日，中國科學院上海生命科學研究所神經(jīng)科學研究所邱子龍研究組和蘇州非人靈長類研究平臺孫強團隊在《自然》雜志上發(fā)表論文，報告他們成功構建了攜帶人類自閉癥基因MeCP2突變的轉基因猴。通過分子遺傳學和行為分析，發(fā)現(xiàn)MeCP2轉基因猴表現(xiàn)出類似人類自閉癥的刻板行為和社交障礙。
動物模型非常有用。
《自然》簡介:英國雜志《自然》是世界上最早的國際性科技期刊。自1869年出版以來，它一直報道和評論全球科技領域最重要的突破。它是世界上最權威的科學雜志之一。
近幾十年來，隨著生命科學的飛速發(fā)展，對自閉癥的研究和認識也越來越深入。從早期的臨床病理水平到細胞和分子病理水平，人們對自閉癥的發(fā)生、進展和治療有了更加全面和細致的認識。
在對體征的觀察和記錄中，MeCP2轉基因食蟹猴表現(xiàn)出明顯的體重遲緩和血漿中脂肪酸代謝異常。這兩種表型在一些自閉癥患者臨床表現(xiàn)的報告中也有發(fā)現(xiàn)。在行為方面，追蹤食蟹猴行動路線的結果顯示，轉基因食蟹猴會在一條刻板的重復路徑上花費更多的時間(圖4D)。但當轉基因食蟹猴被人為給予威脅性刺激時，與野生食蟹猴相比，這類食蟹猴會表現(xiàn)出更強的焦慮和敵意。在最重要的社交行為和能力方面，研究人員發(fā)現(xiàn)，轉基因食蟹猴的社交頻率統(tǒng)計結果明顯低于野生型對照組(圖4F)，無論是在群落中的社交行為(圖4E)還是與另一對的社交行為。這一結果對于評估MeCP2轉基因食蟹猴的自閉癥樣表型具有重要意義。
對于神經(jīng)系統(tǒng)來說，神經(jīng)元是這個系統(tǒng)的核心和最基本的功能單位。神經(jīng)元之間只有相互連接，才能順利傳遞神經(jīng)信號，完成最基本的神經(jīng)功能。神經(jīng)元之間的連接中樞構成了大腦行使高級神經(jīng)活動的基礎。神經(jīng)元之間的接口稱為突觸，因此我們可以理解突觸對于神經(jīng)系統(tǒng)的重要性。
這項研究發(fā)表在頂級科學研究雜志《自然》上。超級靠譜。
在自閉癥的研究中，之前只有一些小鼠模型，存在各種局限性?，F(xiàn)在第一次有了大動物和人類的近親，這是一個突破。
在這些相關基因中，一個名為甲基化CpG島結合蛋白2(MeCP2)的基因以其有趣的特性引起了研究人員的關注。
本研究首次建立了具有人類自閉癥基因的非人靈長類動物模型，為進一步研究自閉癥的病理，探索可能的治療和干預方法提供了重要基礎。
在自閉癥研究中，遺傳是不得不考慮的一個重要因素。為了深入研究這一問題，在研究人員的努力下，通過將轉基因食蟹猴的精巢組織移植到裸鼠體內發(fā)育成熟，在短時間內成功獲得了初級轉基因食蟹猴(F0)的子代猴(F1)(圖4G)。經(jīng)過基因檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)F0代轉基因食蟹猴基因組中外源插入片段的位點遺傳給了F1代的基因組，結果表明F1代子代猴繼承了其親代F0在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性過表達MeCP2的特征，對F1的配對社會行為測試結果也表明，與野生型對照相比， 轉基因食蟹猴的社會行為頻率也明顯下降(圖4H)，這與F0親代猴和自閉癥患者的臨床表型相似。
有趣的是，神經(jīng)元之間的連接不是靜態(tài)的，而是始終處于動態(tài)的。舊的不需要的突觸消失，新的突觸形成。在這個權衡過程中，消失和形成都不是隨機的，而是在精確調控機制的控制下。毫無疑問，基因這種與突觸這種微小但重要的結構相關的生命源代碼以及對其消亡的調控，也與自閉癥密切相關。
現(xiàn)有的研究結果報道了MeCP2基因敲除的小鼠模型，確實表現(xiàn)出與Reiter綜合征非常相似的表型，為Reiter綜合征的觀察和治療提供了便利。同時還建立了MeCP2轉基因的小鼠模型，也表現(xiàn)出明顯的社會功能障礙。然而，自閉癥畢竟涉及多種復雜的高級神經(jīng)活動。如果要為臨床研究和治療提供更有力的支持，小鼠已經(jīng)變得捉襟見肘，更先進的動物模型和更復雜的神經(jīng)系統(tǒng)是必要的。
自然界有嗎？我不知道。在這項研究中，將一種與神經(jīng)發(fā)育有關的基因(基因)插入猴子體內，然后測量猴子的行為。發(fā)現(xiàn)這只猴子在籠子里的行走路線比較死板，不像普通猴子那么自由，還有其他異常行為。
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