《自然》:發(fā)燒會(huì)改善自閉癥嗎？解釋來了！ 《關(guān)愛自閉癥兒童》
導(dǎo)讀:很多自閉癥兒童的家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)，孩子在發(fā)燒期間社交障礙癥狀有所改善。這種奇特的現(xiàn)象引起了很多研究者的關(guān)注。在過去的15年里，至少有兩組大規(guī)模調(diào)查實(shí)了這種情況的存在，但發(fā)燒和自閉癥之間的具體聯(lián)系仍然未知。
近日，麻省理工學(xué)院的Jun R. Huh和哈佛醫(yī)學(xué)院的Gloria B. Choi共同闡述了自然界中發(fā)熱緩解自閉癥的分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱引起的炎癥因子IL-17a抑制了部分自閉癥患者異?；钴S的初級(jí)感覺皮層亞區(qū)，從而緩解了社交行為障礙。
首先，研究人員制作了發(fā)燒的自閉癥動(dòng)物模型。對(duì)于自閉癥樣小鼠，研究人員采用了兩種模型小鼠:
母體免疫激活模型(MIA):給懷孕小鼠注射聚肌胞和聚肌胞酸引起免疫激活，使其后代表現(xiàn)出社交障礙；
自閉癥相關(guān)基因突變模型:Cntnap25、Fmr16、Shank3等基因突變后，小鼠的社交減少。對(duì)于發(fā)熱，腹腔注射脂多糖(LPS)使體溫升高0.5-1.0℃，并伴有炎癥。
研究人員觀察到，注射LPS 4h導(dǎo)致對(duì)照組小鼠體溫升高，MIA后代小鼠社交障礙改善，對(duì)社交對(duì)象產(chǎn)生興趣，小鼠間的社交行為增多。類似于之前在一些自閉癥患者中觀察到的情況，這種改善在退燒72小時(shí)后消失。但在基因突變的類自閉癥模型中，LPS引起的發(fā)熱并不能改善社交障礙，說明這種現(xiàn)象只發(fā)生在自閉癥的某些亞型中。
接下來，研究人員探究了發(fā)燒中的哪一個(gè)因素導(dǎo)致了社交障礙的改善。首先，他們排除了溫度升高的參與，因?yàn)榻oMIA模型小鼠注射LPS改善行為并沒有引起溫度升高；進(jìn)而用化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制視前外側(cè)核GABA能神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)體溫僅升高1度而無炎癥，對(duì)社交障礙無顯著影響，提示LPS后MIA后代社交改善可能與炎癥有關(guān)。
此前，本研究組發(fā)現(xiàn)MIA自閉癥模型動(dòng)物初級(jí)感覺皮層S1DZ皮層的活動(dòng)異常增強(qiáng)，抑制該腦區(qū)的活動(dòng)可以顯著改善社交障礙。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員在使用LPS誘導(dǎo)發(fā)熱炎癥后，發(fā)現(xiàn)MIA模型動(dòng)物的S1DZ腦區(qū)FOS表達(dá)低于對(duì)照組，表明皮質(zhì)神經(jīng)活動(dòng)減弱，但基因突變模型沒有神經(jīng)和行為變化，這進(jìn)一步表明炎癥可能通過抑制某些亞型自閉癥動(dòng)物的這一腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)來改善社會(huì)行為。
因此，研究人員開始探索炎癥與皮層神經(jīng)活動(dòng)之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)LPS增加了各種模型動(dòng)物血漿中IFNγ、IL-6和TNF等炎癥因子的含量，但細(xì)胞因子IL-17a僅在MIA小鼠模型中增加，在基因突變模型中沒有變化，這表明IL-17a很可能是造成分離現(xiàn)象的重要解釋。前期研究發(fā)現(xiàn)IL-17a可以調(diào)節(jié)感覺反應(yīng)，其受體在S1DZ腦區(qū)有表達(dá)。因此，研究人員將IL-17a注射到S1DZ的不同模型中，發(fā)現(xiàn)自閉癥樣行為全部得到改善！
最后，研究人員將IL-17a受體阻斷劑注射到MIA模型小鼠的大腦中，發(fā)現(xiàn)LPS引起的發(fā)熱并不能改善社會(huì)行為。用多電極陣列記錄腦電后，發(fā)現(xiàn)LPS引起的S1DZ腦電發(fā)射減少也消失了。結(jié)果表明S1DZ腦區(qū)的IL-17a受體是介導(dǎo)炎癥引起的社會(huì)行為改善所必需的。
前期，本課題組發(fā)現(xiàn)母體內(nèi)IL-17a的升高可能是胎兒神經(jīng)發(fā)育障礙的重要影響因素。在這篇論文中，研究人員發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-17a可以抑制S1DZ腦區(qū)的異?；顒?dòng)，可以提高免疫激活等環(huán)境誘導(dǎo)的自閉癥模型的社會(huì)能力，但對(duì)其他基因突變模型沒有影響。
Michael D. Reed等的研究成果確定了由發(fā)熱引起的自閉癥亞型，并解釋了IL-17a細(xì)胞因子可以緩解自閉癥相關(guān)社交障礙行為表型的分子機(jī)制。該研究為外周炎癥分子參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)提供了又一有力據(jù)，為臨床自閉癥治療和預(yù)防開辟了新思路！
原始來源:
Michael D. Reed等IL-17a在神經(jīng)發(fā)育障礙小鼠模型中促進(jìn)社會(huì)性。自然。2019年12月18日。
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