自閉癥“發(fā)燒療法”的前世今生 {關(guān)愛自閉癥兒童}
發(fā)燒是疾病最常見的癥狀之一，“發(fā)燒”對精神疾病的影響由來已久，可以追溯到古希臘時期。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父希波克拉底是西方第一個注意到發(fā)燒對精神疾病的治療作用的人。他曾觀察過一個癲癇患者，瘧疾引起的一次嚴(yán)重發(fā)熱后，癲癇癥狀明顯改善。
古羅馬的蓋倫第一次記錄了發(fā)燒對一個抑郁癥患者的治療效果。
現(xiàn)代精神病學(xué)之父菲利普·皮涅爾和法國的一些其他精神病學(xué)家也觀察到了精神分裂癥和其他病人發(fā)燒的緩解。
第一次世界大戰(zhàn)前，歐洲飽受梅毒之苦。除了身體上的痛苦，梅毒還會引起麻痹性癡呆，使患者逐漸失去理智，最終悲慘死去。
奧地利精神病學(xué)家JuliusWagner-Jauregg煞費(fèi)苦心地研究發(fā)燒對精神病人的治療效果，但一直沒有進(jìn)展。1917年，賈勒格錯誤地收治了一名感染瘧疾的士兵。他突發(fā)奇想，將富含瘧原蟲的士兵血液注射到9名麻痹性癡呆患者體內(nèi)。在他們發(fā)燒十幾次后，用奎寧清除瘧原蟲。他驚訝地發(fā)現(xiàn)，6個麻痹性癡呆患者都治好了！這種簡單的治療方法在短時間內(nèi)迅速治愈了大量麻痹性癡呆患者，賈里德也因此獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。他是迄今為止唯一獲此殊榮的心理醫(yī)生。
賈里德的意外成功讓科學(xué)家們第一次認(rèn)識到，精神疾病不僅僅是一個精神問題，應(yīng)該有其生理基礎(chǔ)。改變這個生理基礎(chǔ)也有可能治療心理疾病——換句話說，除了心理治療，藥物也是可以治療的。
在自閉癥領(lǐng)域，“發(fā)燒”緩解自閉癥癥狀的案例經(jīng)常被家長甚至醫(yī)生觀察到，卻被深受環(huán)境致病論影響的研究者所忽略。
科研文獻(xiàn)中最早的記載出現(xiàn)在20世紀(jì)80年代初?！蹲蚤]癥與發(fā)展雜志》的“父母有話要說”專欄記錄了紐約貝爾維尤精神病醫(yī)院的一次事故:在一場病毒感染席卷自閉癥兒童護(hù)理中心后，醫(yī)院工作人員報告稱，兒童在發(fā)燒時表現(xiàn)出更好的社會性、警覺性，變得更健談；當(dāng)他們退燒時，這些行為改善也逐漸消失。這篇文章還說，發(fā)燒導(dǎo)致自閉癥癥狀改善的現(xiàn)象，其實(shí)也是患者家長經(jīng)常觀察到的。
在后來發(fā)表在《自然》雜志上的一篇通訊中，data transfer unit的Cotterill教授也指出，他和他的朋友們觀察到，當(dāng)自閉癥患者出現(xiàn)中度發(fā)燒時，他們的正常行為普遍出現(xiàn)了驚人的增加，包括變得更加渴望與他人交流，并提高了他們的交流技能。
這些關(guān)于自閉癥患者“發(fā)燒效應(yīng)”的聲音雖然微弱，但卻一直存在。21世紀(jì)，美國著名兒童精神病學(xué)家安德魯·w·齊默爾曼(Andrew W. Zimmerman)博士在多次聽取孩子父母對病情的描述后，首次對自閉癥的“發(fā)燒效應(yīng)”進(jìn)行了正式研究。
在這項(xiàng)研究中，103名自閉癥兒童的父母被要求測量他們孩子的體溫，并評估他們在孩子發(fā)燒(至少38.0攝氏度)前后的行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在30名發(fā)燒兒童中，有25名在發(fā)燒期間的異常行為明顯減少，包括易怒、多動、重復(fù)動作和不當(dāng)言語。退燒后，這些變化都消失了。這種“發(fā)燒效應(yīng)”在2017年發(fā)表的一項(xiàng)涉及2152名自閉癥兒童的大規(guī)模調(diào)查中得到進(jìn)一步實(shí)。
自閉癥“發(fā)熱效應(yīng)”的一種可能解釋是，熱休克蛋白(HSP)是機(jī)體的一種“穩(wěn)定力”，受熱后可以迅速膨脹，對維持大腦神經(jīng)元的正常功能至關(guān)重要。當(dāng)你發(fā)燒時，腦組織會產(chǎn)生大量的熱休克蛋白來“搶險救災(zāi)”，以保護(hù)自己。研究表明，自閉癥患者的熱休克蛋白水平可能普遍低于健康人，腦組織可能一直處于沒有“維穩(wěn)力量”保護(hù)的狀態(tài)。研究人員據(jù)此推測，當(dāng)自閉癥患者發(fā)燒時，他們的大腦利用這一機(jī)會迅速產(chǎn)生大量的熱休克蛋白，這些新的“維穩(wěn)力量”立即開始修復(fù)——即使是暫時的，大腦組織的各種缺陷，恢復(fù)神經(jīng)元之間的正常連接。這樣就改變了自閉癥的生理基礎(chǔ)，外在表現(xiàn)就是核心癥狀的緩解。
對“發(fā)燒效應(yīng)”的實(shí)有三層含義:
一是進(jìn)一步實(shí)自閉癥有其生理學(xué)基礎(chǔ)。改變這個生理基礎(chǔ)，就有可能治療自閉癥；
第二，提出了自閉癥的生理基礎(chǔ)是“動態(tài)的”的可能性，自閉癥患者腦神經(jīng)的正常功能是被“抑制”的，而不是永久性地出現(xiàn)問題；如果能減少甚至去除“抑制”因素，就能改善甚至治療自閉癥；
第三，提出了這樣一種治療可能性:故意讓自閉癥患者“發(fā)燒”，或者模擬“發(fā)燒”，可能會減少甚至消除腦神經(jīng)的“抑制”因素。
雖然“發(fā)燒效應(yīng)”的確定為自閉癥的治療帶來了新的希望，但將其投入醫(yī)療實(shí)踐不僅涉及醫(yī)學(xué)倫理，而且由于不是主流研究，缺乏資金支持，因此難度很大。
醫(yī)學(xué)倫理問題的解決，是因?yàn)辇R默曼博士碰巧知道，霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的同行TaTaly發(fā)現(xiàn)的西蘭花中存在的天然生物活性物質(zhì)萊菔硫烷，可以在一定程度上模擬發(fā)燒引起的人體反應(yīng)，促進(jìn)身體制造熱休克蛋白，但不會引起發(fā)燒。
不過，研究經(jīng)費(fèi)的問題是一個自閉癥孩子的父親極力推動的，他親身經(jīng)歷了孩子發(fā)燒癥狀的緩解，也是通過家庭基金會和企業(yè)贊助的形式解決的。
2011年至2013年間，約翰·霍普斯大學(xué)進(jìn)行了第一次使用蘿卜硫素(以西蘭花芽制劑的形式)治療自閉癥的臨床試驗(yàn)(美國衛(wèi)生部注冊號為NCT01474993)。共有40名年齡在13至27歲之間的中度或重度自閉癥男性患者參與了這項(xiàng)試驗(yàn)。這種模擬“發(fā)燒效應(yīng)”的蘿卜硫素的研究結(jié)果令人驚嘆。
結(jié)果顯示，經(jīng)過4周的治療，患者的核心癥狀有所改善。46%的患者社會交往能力明顯提高；42%的患者語言溝通能力有所提高；53%的患者表現(xiàn)出異常行為數(shù)量的減少。在刻板行為、躁動、非語言交流方面，這些患者也有不同程度的改善。治療結(jié)束四周后，這些患者的所有平均指標(biāo)都恢復(fù)到治療前的水平。作為首個改善核心癥狀的自閉癥臨床試驗(yàn)，該研究被列為2014年自閉癥研究十大事件之一。
萊菔硫烷“發(fā)熱”療法的具體機(jī)制尚不清楚。綜合研究認(rèn)為，可能通過以下三種或三種以上途徑的協(xié)同作用影響自閉癥患者的腦功能:
一、刺激熱休克蛋白和修復(fù)神經(jīng)元
熱休克蛋白可以維持和修復(fù)神經(jīng)元的接觸過程，而萊菔硫烷可以使熱休克蛋白在體內(nèi)的基因表達(dá)水平提高6倍之多。
二、刺激NFR2因子，清除自由基
腦組織代謝旺盛，大量自由基不及時清除，神經(jīng)元就會受損。發(fā)現(xiàn)自閉癥患者腦組織的自由基清除能力明顯低于健康人。無獨(dú)有偶，萊菔硫烷是已知最強(qiáng)的NRF2天然激活劑，能顯著提高過氧化氫酶、超氧化物歧化酶等自由基清除酶的基因表達(dá)水平。
三、抑制NF-κB因子，消除神經(jīng)炎癥
炎癥因子是機(jī)體自我保護(hù)所必需的；但是，異常高水平的炎癥因子會長期損傷炎癥微環(huán)境中的神經(jīng)元。研究表明，自閉癥患者大腦中的炎癥因子水平明顯高于健康人。比如一種重要的炎癥因子IFN-γ，它的水平可以比健康人高出232倍！值得注意的是，萊菔硫烷可以抑制體內(nèi)重要的促炎因子NF-κB，使腦神經(jīng)元從炎癥環(huán)境中釋放出來。
所以萊菔硫烷三管齊下，甚至多管齊下，對自閉癥患者有治療作用也就不足為奇了。這也符合現(xiàn)在的觀點(diǎn):自閉癥是一種多因素導(dǎo)致的疾病，必須從多方面入手才能有效。
根據(jù)美國衛(wèi)生部的數(shù)據(jù)庫，目前有另外五項(xiàng)基于相同概念的自閉癥II期臨床研究。如果他們最終明萊菔硫烷真的有效，在目前大藥廠對自閉癥藥物投入嚴(yán)重不足的情況下，對患者來說將是一個天大的好消息。
特別是，其中一項(xiàng)臨床研究在中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院和廣州艾慧醫(yī)院進(jìn)行。據(jù)了解，目前研究進(jìn)展順利，參與實(shí)驗(yàn)的兒童普遍反映療效明顯。
讓我們拭目以待！
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