《自閉癥神藥》:老鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子療效不明，還是很危險(xiǎn)的！ <孤獨(dú)癥>
據(jù)Minenet數(shù)據(jù)顯示，歷史最高單價(jià)的注射用神經(jīng)生長(zhǎng)因子達(dá)到335.62元，而2019年12月底的最新數(shù)據(jù)顯示，恩京福2ml(18ug)、金路潔2ml(20ug)、蘇太生30ug、利康樂(lè)30ug四種神經(jīng)生長(zhǎng)因子最低中標(biāo)價(jià)分別為152.33元、158.17元、203.50元。
健康時(shí)報(bào)記者查詢國(guó)家藥品審評(píng)中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，目前4種注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的批準(zhǔn)適應(yīng)癥主要是促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)、治療視神經(jīng)損傷、治療正己烷引起的嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變，不涉及兒童用藥。
2019年7月，國(guó)家衛(wèi)健委公布了第一批國(guó)家合理用藥重點(diǎn)藥品目錄，明確要求各醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立合理用藥重點(diǎn)藥品管理制度，加強(qiáng)對(duì)目錄內(nèi)藥品臨床應(yīng)用的全過(guò)程管理。首批發(fā)布的重點(diǎn)監(jiān)控藥物多為神經(jīng)系統(tǒng)藥物和營(yíng)養(yǎng)類藥物，包括“鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子”。
老鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子能治愈自閉癥嗎？很多家長(zhǎng)都渴望知道答案。
1986年，諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)生物學(xué)家蒙塔爾西尼和生物化學(xué)家斯坦利·科恩，以表彰他們共同發(fā)現(xiàn)并純化了神經(jīng)生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子。兩位科學(xué)家明，神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種重要的生物活性因子，是外周神經(jīng)系統(tǒng)和腦細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和存活所必需的蛋白質(zhì)。
“我對(duì)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的功效還是有個(gè)問(wèn)號(hào)?！弊蚤]癥兒童家長(zhǎng)李源(化名)告訴健康時(shí)報(bào)記者。
神經(jīng)生長(zhǎng)因子發(fā)現(xiàn)后，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子類似物小鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子相繼被發(fā)現(xiàn)。2002年，世界上第一個(gè)批準(zhǔn)的可用于臨床的注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子在中國(guó)上市。商品名為恩京福，由無(wú)名醫(yī)藥公司生產(chǎn)。
一位不愿意透露姓名的北京三甲醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)生告訴健康時(shí)報(bào)記者，“大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子作為輔助用藥，臨床上并無(wú)必要。以前廣泛用于滋養(yǎng)神經(jīng)，現(xiàn)在基本不推薦了。”
“我為我的孩子感到難過(guò)。當(dāng)時(shí)覺(jué)得只要有一點(diǎn)點(diǎn)希望，就要做點(diǎn)什么。我相信很多自閉癥孩子的家長(zhǎng)都和我有同樣的感受?！币虼?，當(dāng)醫(yī)生建議注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子幫助修復(fù)受損神經(jīng)時(shí)，李遠(yuǎn)毫不猶豫地同意了。
大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑，在修復(fù)受損神經(jīng)中起輔助作用，多用于促進(jìn)傷口快速愈合。一些醫(yī)生建議用它來(lái)治療自閉癥，但沒(méi)有科學(xué)依據(jù)明其有效性。
本研究對(duì)30例3-6歲的自閉癥兒童進(jìn)行綜合康復(fù)治療和鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射，并與未注射的對(duì)照組進(jìn)行比較，得出鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)兒童自閉癥有明顯療效，且無(wú)明顯副作用，值得推廣應(yīng)用。
在2019年8月公布的國(guó)家醫(yī)保常規(guī)準(zhǔn)入藥品目錄中，注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子調(diào)出國(guó)家醫(yī)保目錄。受此影響，結(jié)合四家注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子生產(chǎn)企業(yè)的財(cái)報(bào)，2019年該藥市場(chǎng)規(guī)模再次下降至15億元左右。
據(jù)知網(wǎng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2012年至2019年，已發(fā)表的自閉癥兒童治療研究有13篇，但均為臨床醫(yī)生對(duì)醫(yī)院收治的自閉癥兒童病例注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的療效觀察。然而，這些論文中沒(méi)有隨機(jī)雙盲大樣本組對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。
3月31日，一家醫(yī)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子產(chǎn)品組告訴記者，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子已被用于治療兒童自閉癥和腦損傷多年。但國(guó)家美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局3月23日發(fā)布的《關(guān)于修改大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子說(shuō)明書(shū)的公告》(2021年第45號(hào))中的不良反應(yīng)公告中明確，僅保留了“無(wú)兒童用藥信息”的相關(guān)表述，用于兒童用藥部分。
對(duì)于這些論文的研究，中科院院士、北京大學(xué)第六醫(yī)院院長(zhǎng)盧琳認(rèn)為，神經(jīng)生長(zhǎng)因子藥物有很多，包括豬神經(jīng)生長(zhǎng)因子、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子等。說(shuō)明書(shū)的適用范圍主要是正己烷引起的周圍神經(jīng)病變和視神經(jīng)損傷，沒(méi)有與兒童相關(guān)的臨床試驗(yàn)，特別是針對(duì)兒童自閉癥、腦損傷等疾病。沒(méi)有足夠的科學(xué)據(jù)表明該類藥物對(duì)兒童神經(jīng)精神疾病有明確的臨床療效。
無(wú)名藥試生產(chǎn)獲批后，武漢海特的金路潔、舒泰申的蘇泰申、麗珠集團(tuán)麗珠藥廠的力控樂(lè)也獲批國(guó)內(nèi)上市。
但是，還是有一些家長(zhǎng)著急去醫(yī)院，選擇碰運(yùn)氣。
該產(chǎn)品顧問(wèn)表示，“雖然目前沒(méi)有兒童相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但它已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市近20年，臨床安全性是有保障的。此外，早期已經(jīng)對(duì)兒童進(jìn)行了安全測(cè)試。根據(jù)收集的臨床醫(yī)生反饋，最強(qiáng)烈的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛?！?/p>
每個(gè)療程50針，每針(20ug)160元左右。“我每次打針，孩子都會(huì)因?yàn)樘弁炊沟桌锏乜蕖Ｖ虚g經(jīng)過(guò)一個(gè)療程，我心里有過(guò)猶豫。但我問(wèn)了醫(yī)生，醫(yī)生說(shuō)還有一線希望?！?/p>
李源告訴記者，他的情況并非孤例。他身邊很多自閉癥兒童的家長(zhǎng)仍然在醫(yī)生的建議下選擇繼續(xù)注射鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子。"它是否有用，見(jiàn)仁見(jiàn)智。"
然而，健康時(shí)報(bào)記者并未在FDA(美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)和EMA(歐洲藥品管理局)找到相關(guān)藥物的審批信息。
“藥物在兒童身上做臨床試驗(yàn)非常困難，所以‘超適應(yīng)癥使用’是目前兒科藥物普遍存在的情況。”某制藥企業(yè)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子產(chǎn)品組相關(guān)人員介紹。
2019年6月，三歲半的妞妞(化名)因?yàn)椴粫?huì)說(shuō)話，被確診為自閉癥(孤獨(dú)感)。作為父親，李源(化名)感到很無(wú)奈。
“恩景福是迄今為止唯一一個(gè)由中國(guó)人首先產(chǎn)業(yè)化的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果。在一場(chǎng)世界性的NGF(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)產(chǎn)業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)中，公司脫穎而出，并于2001年率先獲得國(guó)家一類新藥書(shū)?！备鶕?jù)官網(wǎng)的介紹。
中國(guó)科學(xué)院院士、北京大學(xué)第六醫(yī)院院長(zhǎng)盧琳告訴記者，目前，還沒(méi)有足夠的科學(xué)據(jù)表明這類藥物對(duì)兒童神經(jīng)精神疾病有明確的臨床療效。同時(shí)提醒家長(zhǎng)，現(xiàn)階段治療兒童自閉癥尚無(wú)特效藥，建議家長(zhǎng)慎重選擇。
2019年10月，據(jù)新京報(bào)等媒體報(bào)道，部分自閉癥和腦癱患兒在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院等醫(yī)院接受所謂的“針灸療法”治療時(shí)，被注射了鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)節(jié)苷脂。人均花費(fèi)從幾萬(wàn)到幾十萬(wàn)不等。引起過(guò)度診療嫌疑后，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科一度停辦。隨后，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院公開(kāi)回應(yīng)稱，目前注射大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)自閉癥或腦癱治療效果的臨床循依據(jù)不高。
兩個(gè)療程下來(lái)，藥費(fèi)一萬(wàn)塊，妞妞的癥狀一直沒(méi)有明顯改善，而且“每次都更怕打針”。于是，李源的家人決定停止“打針”，轉(zhuǎn)而開(kāi)始尋求專業(yè)的康復(fù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行行為干預(yù)。
2019年底，方正4歲的女兒伊一被診斷出患有嚴(yán)重的自閉癥。那時(shí)，方正注意到伊一無(wú)法與人交流，并且失去了控制。在廣東梅州當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查后，他按照醫(yī)院開(kāi)出的治療方案，注射了近一年的小鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子。“挺貴的，感覺(jué)很燒錢，但不知道是不是心理安慰?！?/p>
2021年3月23日，國(guó)家美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于修改注射用大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子說(shuō)明書(shū)的公告》，要求相關(guān)藥品持有人修改說(shuō)明書(shū)。兒童用藥部分，只需保留“無(wú)兒童用藥信息”的相關(guān)聲明。如果這一項(xiàng)中有“兒童用藥應(yīng)遵醫(yī)囑”，則應(yīng)刪除。公告還提到，注射大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可能引起皮膚、神經(jīng)精神、胃腸道、各種肌肉骨骼和結(jié)締組織、免疫系統(tǒng)等各類不良反應(yīng)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至?xí)?dǎo)致睡眠障礙、精神障礙等。
2017年以來(lái)，“嚴(yán)控輔助用藥，促進(jìn)合理用藥”的呼聲越來(lái)越高。隨后，2017版醫(yī)保目錄對(duì)注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的醫(yī)保支付適應(yīng)癥進(jìn)行了限制，僅限于“外傷性視神經(jīng)損傷、正己烷中毒”。
“目前公司還沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)適應(yīng)癥(兒童自閉癥)的研究。這個(gè)適應(yīng)癥是兒科醫(yī)生在使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的。在廣東、福建等地，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子已用于兒童自閉癥和腦損傷的治療多年，成果陸續(xù)發(fā)表?！蹦乘幨笊窠?jīng)生長(zhǎng)因子產(chǎn)品顧問(wèn)說(shuō)。
健康時(shí)報(bào)記者檢索發(fā)現(xiàn)，最早發(fā)表的應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療兒童自閉癥的研究報(bào)告，可以追溯到2012年發(fā)表的《注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療兒童自閉癥療效觀察》。
對(duì)此，盧琳院士告訴記者，在所有藥物用于臨床治療之前，不允許跳過(guò)臨床試驗(yàn)的門檻。沒(méi)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持超說(shuō)明書(shū)用藥和超適應(yīng)癥用藥，可能會(huì)極大地引起藥物不良反應(yīng)，對(duì)兒童安全構(gòu)成威脅。建議藥監(jiān)部門加強(qiáng)監(jiān)管，規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥。
國(guó)家藥品審評(píng)中心官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，到目前為止，國(guó)內(nèi)獲批上市的注射用神經(jīng)因子有4種，分別是未知藥恩京福、金路潔、舒泰神的蘇太生、麗珠集團(tuán)藥廠利康樂(lè)。
大鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子過(guò)量的治療引起了很多爭(zhēng)議。
健康時(shí)報(bào)記者根據(jù)四家生產(chǎn)企業(yè)的財(cái)報(bào)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子市場(chǎng)從2013年開(kāi)始快速擴(kuò)張，到2019年累計(jì)近百億。其中，2016年市場(chǎng)銷售高峰期近33億。
但1995年，瑞典《每日新聞》指出，1986年生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)涉嫌受賄。“賄賂”的據(jù)來(lái)自于意大利健康與衛(wèi)生部長(zhǎng)，他因從制藥公司收受大量賄賂而被捕。他供認(rèn)，為了因發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子而獲得1986年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，意大利一家制藥公司曾向諾貝爾獎(jiǎng)基金會(huì)的評(píng)選組織捐贈(zèng)了14億里拉的巨款。藥企行賄的原因是為了給一種名為“克羅恩西”的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥的療效增加可信度。沒(méi)有這樣的指控，但是“克朗西”在1993年因療效不明確被意大利當(dāng)局勒令停止生產(chǎn)和銷售。
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