腸道與兒童自閉癥譜系障礙的研究進(jìn)展 [發(fā)育遲緩]
腸道微生物系統(tǒng)是人體的重要組成部分。兒童腸道內(nèi)有許多共生微生物，調(diào)節(jié)著疾病與健康的關(guān)系。女性孕期免疫激活與ASD有關(guān)，尤其是患有自身免疫性疾病和相關(guān)感染的孕婦的孩子患ASD的風(fēng)險更高[28-29]。研究表明，母體微生物菌群決定了兒童患自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險。微生物可能是決定ASD易感性的關(guān)鍵因素，白細(xì)胞介素-17a可能是預(yù)防ASD的潛在方法[30]。據(jù)報道，ASD患兒腸道內(nèi)各種細(xì)菌的種類和組成存在差異，腸道微生物的變化與ASD相關(guān)行為癥狀的發(fā)生有關(guān)[31]。ASD患兒常出現(xiàn)腹痛、脹氣、腹瀉、便秘或排便時疼痛，更突出表現(xiàn)為易怒、退縮、刻板和多動[32]。關(guān)于腸道微生物與兒童大腦發(fā)育關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，大部分胎盤都含有腸道微生物的DNA，這些DNA可能通過胎盤從母親傳遞給胎兒[33]。在出生后的第一個月，腸桿菌科可以利用新生兒的腸道條件存活。1 ~ 24個月，抗生素、分娩方式、早期飲食都很容易影響腸道菌群的成熟。2歲以后，腸道菌群逐漸穩(wěn)定，生命頭兩年的干預(yù)可能會對嬰兒菌群的發(fā)育產(chǎn)生強(qiáng)烈影響[34]。母乳喂養(yǎng)可能會使腸道微生物在嬰兒期和成年期表現(xiàn)不同。嬰兒大腦的發(fā)育可能伴隨著腸道微生物的發(fā)育，腸道微生物失衡導(dǎo)致的神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物的積累會引發(fā)異常應(yīng)激反應(yīng)，從而進(jìn)一步加重兒童ASD的不良表現(xiàn)[35]。ASD患兒的發(fā)病時間通常在3歲以內(nèi)，這也是腸道微生物發(fā)育的關(guān)鍵時期。Dinan等人[36]解釋說，腸道微生物狀態(tài)異常如果不及時糾正，可能導(dǎo)致ASD、精神分裂癥、抑郁癥、帕金森綜合征等疾病。及時糾正兒童期腸道菌群失調(diào)，對延緩ASD兒童疾病的發(fā)展，改善腦功能發(fā)育和異常行為具有重要意義。
未來有可能通過改變自閉癥兒童的腸道微生物，恢復(fù)細(xì)菌或真菌的群落結(jié)構(gòu)來緩解或治療自閉癥。ASD患者的腸道微生物可以通過糞菌移植來替代，從而改善胃腸道表現(xiàn)和行為癥狀。但糞菌移植技術(shù)尚未成熟，仍需大量的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，為后續(xù)觀察效果和可能存在的風(fēng)險提供可靠依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，羅伊乳酸桿菌可以促進(jìn)催產(chǎn)素的釋放，以改善社會行為受損小鼠的社會行為障礙[37]?？股谼-環(huán)絲氨酸和二甲胺四環(huán)素在臨床試驗(yàn)和動物模型中顯示出治療ASD行為癥狀的潛力[38-39]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和雙歧桿菌可改善ASD的嚴(yán)重程度和胃腸道癥狀，可推薦作為兒童ASD的輔助治療藥物[40]?；谡{(diào)節(jié)腸道微生物失衡的干預(yù)處方法可以改善ASD患兒的癥狀，腸道微生物在ASD相關(guān)癥狀中的作用機(jī)制將逐漸被關(guān)注和探索。對ASD機(jī)制的部分研究是在動物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行的。同樣的機(jī)制是否適用于人體，還需要進(jìn)一步研究。綜上所述，微生物制劑能夠維持腸道微生態(tài)平衡，改善自閉癥兒童的胃腸道癥狀和行為癥狀，對自閉癥兒童的治療具有一定的應(yīng)用前景。未來可以開展更多的ASD腦腸軸的實(shí)驗(yàn)研究、大規(guī)模ASD兒童專用益生菌的使用效果評估等臨床研究。
腦軸可以連接大腦的情緒和認(rèn)知中樞與外周腸道功能[10]。腸道微生物可以調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌各種激素及相關(guān)信號分子。血清素是一種參與腸腦溝通的重要神經(jīng)遞質(zhì)，腸道微生物群落可能在調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)血清素的合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Yano
以受限和重復(fù)行為為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙[1]。ASD的病因復(fù)雜多樣，遺傳和環(huán)境因素在兒童ASD病因中的作用已被廣泛接受[2-3]。腸被認(rèn)為在神經(jīng)疾病、腦功能和神經(jīng)發(fā)育調(diào)節(jié)中起著重要作用。ASD兒童常見的癥狀如強(qiáng)迫行為、破壞性行為、飲食和睡眠異常等可能與胃腸道疾病有關(guān)[5-6]。在嬰兒發(fā)育的關(guān)鍵時期，腸道微生物的失衡，細(xì)菌和真菌比例的變化，都會增加ASD的風(fēng)險。腸道微生物可以通過腸腦軸影響ASD的進(jìn)展。大量研究表明，兒童ASD可能與腸道微生物組成變化和免疫功能紊亂有關(guān)。腸道微生物可以通過腸腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變宿主與微生物的相互作用，從而導(dǎo)致ASD癥狀的發(fā)生或加重。深入研究微生物群-腸-腦軸在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的關(guān)鍵作用，對ASD的治療具有重要意義[7-8]。自閉癥兒童給社會和家庭帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，但國內(nèi)對自閉癥兒童腸道微生物的研究相對較少。因此，本研究在文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上，綜述了腸道微生物與兒童自閉癥的關(guān)系，為兒童自閉癥的治療提供科學(xué)依據(jù)。
摘要:自閉癥譜系障礙是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病。其核心癥狀是社會功能喪失、社會交往障礙、興趣范圍有限、行為刻板，是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。腸道是存在于腸道內(nèi)的大量微生物，不僅影響消化吸收，還通過腸腦軸影響大腦的發(fā)育和功能。特定的益生菌可以調(diào)節(jié)人體微生態(tài)平衡，維持正常的代謝吸收和免疫防御功能。嬰兒發(fā)育關(guān)鍵期的腸道微生物失衡會增加兒童ASD的風(fēng)險，并通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和代謝途徑影響兒童ASD的發(fā)育。益生菌療法有望成為兒童ASD新的輔助治療手段。
腸道不僅是人體消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)的重要器官，還可以通過分泌各種酶、合成維生素和生物活性物質(zhì)，影響人體代謝、調(diào)節(jié)體重、抵抗有害病原微生物的入侵、保護(hù)人體免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)功能障礙在ASD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，過度活躍的免疫反應(yīng)可能是導(dǎo)致ASD風(fēng)險增加的原因之一梭菌屬。在兒童腸道中的數(shù)量正在增加。能產(chǎn)生生物活性的腎精毒素，導(dǎo)致與ASD相關(guān)的腎精系統(tǒng)的表現(xiàn)。Core等[21]發(fā)現(xiàn)ASD小鼠腸道菌群失調(diào)，其中類桿菌屬、類桿菌屬、類桿菌屬、去桿菌屬和螺旋菌屬與行為異常、腸道通透性增加和腸炎有關(guān)。基于微生物的疾病分析可以預(yù)測ASD與其他疾病之間的新關(guān)系，并在揭示ASD的發(fā)病機(jī)制方面發(fā)揮作用。發(fā)現(xiàn)與正常組相比，ASD組中類桿菌的相對豐度、類桿菌/菌核菌的比值降低，乳酸菌和脫硫弧菌的數(shù)量增加，脫硫弧菌的數(shù)量與ASD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[22]。Hsiao等[23]發(fā)現(xiàn)ASD模型小鼠腸道菌群嚴(yán)重失衡，糞便中毛癬菌數(shù)量較多。4-硫酸苯乙酯可誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)ASD樣行為。將脆弱類桿菌植入ASD模型小鼠腸道，可使4-硫酸苯乙酯的表達(dá)恢復(fù)至正常水平，脆弱類桿菌可糾正腸道通透性，改變微生物菌群，改善交流、焦慮樣癥狀和感覺運(yùn)動行為缺陷。。研究發(fā)現(xiàn)，腸-腦軸的通訊機(jī)制包括神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和代謝途徑，以及腸-腦軸
[11]發(fā)現(xiàn)來自小鼠和人類微生物群的原孢子菌促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞合成5-羥色胺，具有調(diào)節(jié)胃腸動力和血小板功能的作用。自閉癥兒童血清素水平的變化會影響大腦的正?；顒?。血清素在腸腦軸系統(tǒng)中起著關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)作用。微生物對色氨酸代謝和5-羥色胺能系統(tǒng)的影響可能是這一調(diào)節(jié)中的重要節(jié)點(diǎn)。色氨酸代謝的降低會影響大腦發(fā)育早期的活動，導(dǎo)致攻擊行為、刻板行為和語言重復(fù)癥狀，可能與血清素合成的改變有關(guān)。伏隔核釋放血清素可以改善ASD的社交缺陷，這可能對治療有潛在的好處[12-13]。Patterson等人[14]發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的神經(jīng)活性分子可能會影響整個腸-腦軸的功能。當(dāng)腸腔內(nèi)釋放出γ-氨基丁酸、5-羥色胺、兒茶酚胺和乙酰膽堿時，可調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)信號傳遞，影響大腦的正常功能和行為。人體腸道內(nèi)存在大量免疫細(xì)胞形成淋巴組織，可以維持腸道環(huán)境的穩(wěn)定平衡，對有害物質(zhì)起到免疫防御作用。短鏈脂肪酸作為腸道微生物的發(fā)酵產(chǎn)物，可以通過血腦屏障調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。ASD患兒糞便中總短鏈脂肪酸濃度升高，可能是腸道微生物通過世代途徑誘發(fā)ASD的起源[15]。Shultz等人[16]對腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸丙酸進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)它可以引起自閉癥樣的行為異常和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。胃腸道癥狀是自閉癥譜系障礙的常見并發(fā)癥。胃食管反流、便秘、脹氣、腹瀉、腹痛、嘔吐和營養(yǎng)不良是ASD患者常見的胃腸道癥狀。這些胃腸道表現(xiàn)可能與微生物菌群失調(diào)有關(guān)[17]。腸道是維持胃腸功能和免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，它與對大腦功能有重要意義的化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)[18]。腸道菌群通過腸腦軸對神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝和免疫穩(wěn)態(tài)的維持做出了重要貢獻(xiàn)。
至于具體的真菌組成，白色念珠菌是臨床常見的條件致病菌，在自然界分布廣泛，包括體表、口腔、上呼吸道、胃腸道、陰道等。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)菌群失調(diào)或免疫力下降時，白色念珠菌可侵入人體多個部位，引發(fā)疾病。真菌的生態(tài)失衡對ASD有不利影響。ASD患者腸道內(nèi)白色念珠菌比正常人高，ASD患者胃腸道內(nèi)白色念珠菌數(shù)量增多[24]。白色念珠菌在胃腸道內(nèi)可釋放丙酸和氨，氨與丙酸反應(yīng)會產(chǎn)生β-丙氨酸，β-丙氨酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在ASD患者體內(nèi)含量豐富[25]。乳桿菌可以提供色氨酸衍生的芳香配體，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生IL-22平衡黏膜反應(yīng)，平衡黏膜反應(yīng)依靠IL-22使混合微生物群落存活。同時還提供抗白色念珠菌定植和黏膜保護(hù)，抑制白色念珠菌等腸道真菌的過度增殖[26]。Adams等[27]發(fā)現(xiàn)ASD兒童腸道中雙歧桿菌的種類較低，但乳酸菌的含量增加，其他細(xì)菌和酵母菌的含量水平相近。
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