糞便細(xì)菌移植的臨床應(yīng)用與挑戰(zhàn) 《感統(tǒng)失調(diào)》
基因組學(xué)研究還比較了肥胖者和瘦人的腸道菌群特征。結(jié)果顯示，其腸道中含量最高的兩個(gè)門——厚壁菌門和擬桿菌門的比例不同，而肥胖人群中二者的比例更高，這導(dǎo)致他們更有效地吸收食物中的熱量。另一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，腸道微生物豐度高的小鼠肥胖概率較低。最新的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)將瘦人糞便移植到代謝綜合征患者體內(nèi)，顯著增加了后者腸道菌群的多樣性和產(chǎn)丁酸菌的數(shù)量。另一方面，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，腸道微生物與體重增加有關(guān)，這使得身體質(zhì)量指數(shù)成為FMT捐贈(zèng)者選擇的一個(gè)重要因素。
糞便細(xì)菌的攝食途徑分為上消化道、中消化道和下消化道。上消化道途徑主要指口服糞菌膠囊，具有無創(chuàng)、患者接受度高的優(yōu)點(diǎn)；中消化道主要包括鼻胃管、鼻空腸管和鼻十二指腸管，特別適用于結(jié)腸炎癥患者。但插管會(huì)給患者帶來不適，這種方式無法對患者的腸黏膜進(jìn)行評估，也無法采集組織樣本。下消化道主要包括腸鏡和保留灌腸。與插管相比，減少了患者的不適感，而且由于術(shù)前需要清理腸道，可以定位結(jié)腸，將有益菌送到靶向部位。但缺點(diǎn)是只能在遠(yuǎn)端結(jié)腸灌注。
專家得出結(jié)論，F(xiàn)MT不僅可以改變細(xì)菌的組成，還可以建立腸道真菌、病毒和細(xì)菌之間的跨界平衡，促進(jìn)微生物體內(nèi)平衡的恢復(fù)。然而，受體微生物群的組成和功能的差異導(dǎo)致了FMT治療效果的不一致。此外，與供體或受體有關(guān)的生理和遺傳因素也會(huì)影響療效。供體腸道菌群的分類組成可能會(huì)影響FMT對復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染(RCDI)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的治療效果。因此，有必要評估供體微生物群恢復(fù)與每種疾病相關(guān)的特定代謝紊亂的能力，從而實(shí)現(xiàn)針對性治療。此外，還必須合理設(shè)計(jì)和控制菌群的使用和給藥方法。
歷史上第一個(gè)FMT發(fā)生在14世紀(jì)的中國，東晉醫(yī)學(xué)家葛洪用糞和水治療嚴(yán)重腹瀉的病人，稱為“黃龍湯”。明朝李時(shí)珍經(jīng)過多年實(shí)踐，在《本草綱目》中詳細(xì)記載了用糞來治療腹瀉、便秘、腹痛等胃腸疾病。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上，F(xiàn)MT真正作為一種治療方法被使用并被寫入文獻(xiàn)是在1958年。來自美國科羅拉多州的醫(yī)生本·艾斯曼(Ben Eiseman)和他的同事成功地用它治療了偽膜性結(jié)腸炎。從此，F(xiàn)MT正式進(jìn)入主流醫(yī)學(xué)界。1989年，Borody等人首次對一名患有頑固性潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的45歲男性進(jìn)行了“腸道菌群置換”，并取得了持久的效果。
目前，F(xiàn)MT所需的糞便細(xì)菌數(shù)量沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，治療的頻率取決于不同的疾病。盡管一些研究試圖表明一種給藥途徑優(yōu)于另一種，但仍然沒有結(jié)論。醫(yī)生要根據(jù)患者的不同情況和各種途徑的特點(diǎn)，選擇最合適的輸入途徑。
除了常見的IBD，F(xiàn)MT一直試圖治療功能性胃病(FGID)。FGID是一種胃腸綜合征，沒有明顯的解剖學(xué)或生物化學(xué)特征。腸易激綜合征(IBS)是FGID最常見的形式，根據(jù)主要疾病特征可分為四種亞型:IBS-D以腹瀉為特征；IBS-C型以便秘為特征；IBS-U型以腹瀉和便秘交替為特征；最后一種IBS-U是未分類的。45人的臨床試驗(yàn)表明，F(xiàn)MT應(yīng)用于慢性便秘患者，89%的患者癥狀立即緩解，60%的患者療效持續(xù)9-19個(gè)月。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，13名IBS患者(9名IBS-D，3名IBS-C，1名IBS-M)接受了FMT注射，其中70%的患者在6-18個(gè)月內(nèi)癥狀減輕。但是，畢竟還是有少數(shù)FGID的病例用FMT治療，其效果還需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。2019年中國慢性便秘專家達(dá)成的共識也提到，F(xiàn)MT用于治療慢性便秘還有很多問題需要研究。目前僅限于研究，不應(yīng)作為臨床治療的常規(guī)方法。
2013年，一組通過十二指腸灌注供體糞便治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染(RCDI)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)取得了比單獨(dú)使用抗生素更好的療效，解決了當(dāng)時(shí)困擾美國各大醫(yī)院的老大難問題。與該病相關(guān)的艱難梭菌是一種革蘭氏陽性、專性厭氧梭菌。它通過形成堅(jiān)固的牙齒孢子留在腸道中。即使長期使用抗生素，也能在腸道內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生毒素，嚴(yán)重破壞結(jié)腸的生理功能，引起患者腹瀉，甚至引起危及生命的偽膜性結(jié)腸炎。這是最常見的醫(yī)院獲得性感染之一。
目前，F(xiàn)MT的臨床應(yīng)用主要是在rCDI的治療上。雖然它被認(rèn)為是一種安全有效的方法，但也有一些副作用。此外，F(xiàn)MT的長期效果無法衡量。由于作用機(jī)制尚不清楚，給藥途徑不同，也出現(xiàn)了不一致的治療結(jié)果。因?yàn)橐浦菜思S便存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如供體體內(nèi)的病毒、致病菌的差異，受體的接受等，所以從準(zhǔn)備到給藥都需要一套完整的制度來監(jiān)管。
目前，世界上每個(gè)國家都有自己的監(jiān)管政策。例如，美國FDA已批準(zhǔn)糞便作為生物制品，并承認(rèn)FMT藥物可用于預(yù)防疾病和影響人體功能。然而，在給非rCDI患者使用FMT之前，醫(yī)生必須提交一份新藥研究申請(IND)。加拿大衛(wèi)生部還認(rèn)為，糞便是一種新型生物藥物，并要求所有臨床試驗(yàn)在進(jìn)行之前都要獲得批準(zhǔn)，以確保其安全性和質(zhì)量。在英國，F(xiàn)MT也被批準(zhǔn)為治療CDI的有效且安全的藥物。但由于FMT在其他疾病治療中的應(yīng)用尚未確定，實(shí)驗(yàn)者必須在實(shí)驗(yàn)前詳細(xì)說明其功能、風(fēng)險(xiǎn)和過程，并征得受試者同意。此外，患者和醫(yī)生有權(quán)了解糞便的來源和捐獻(xiàn)者的健康狀況，糞便必須進(jìn)行病原體檢測。
因?yàn)镕MT可以重建腸道菌群的平衡，所以它對IBD的作用被廣泛研究。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)調(diào)查應(yīng)對FMT治療的18例IBD臨床病例進(jìn)行薈萃分析。這項(xiàng)有122份樣本的調(diào)查顯示，F(xiàn)MT能有效緩解36.3%的患者癥狀。分組分析進(jìn)一步表明，F(xiàn)MT治療CD優(yōu)于UC，緩解率分別為60.5%和22%，對年輕CD患者更有效，緩解率為64.1%。然而，與FMT對CDI驚人的高療效(90%)相比，F(xiàn)MT在IBD領(lǐng)域的應(yīng)用并不十分普及，這與IBD本身是多種病理因素共同作用的結(jié)果有關(guān)。此外，最近報(bào)道的隨機(jī)對照試驗(yàn)的不一致結(jié)果和受試者的副作用使得進(jìn)一步的研究成為必要。
針對不同的疾病，首先要研究分析與之相關(guān)的微生物指標(biāo)，從而制定出具體的FMT方案。選擇細(xì)菌菌群時(shí)要考慮的問題包括細(xì)菌群落的豐度、分類和組成，是否進(jìn)行抗生素預(yù)處理等等。進(jìn)一步了解超施主的特性可以使FMT方法的公式更加優(yōu)化。同時(shí)，藥物的制備和給藥方案也是FMT長期存在的問題。與傳統(tǒng)的胃腸道給藥方式相比，口服制劑不僅無創(chuàng)，而且患者更容易接受，因此在更好的疾病管理中發(fā)揮著重要作用，也是未來研發(fā)的方向。
2011年，一個(gè)由部分臨床醫(yī)生組成的工作組與FMT就CDI的臨床治療達(dá)成一致:當(dāng)CDI的傳統(tǒng)抗生素治療無效或死亡率較高時(shí)，應(yīng)使用FMT。對于中度CDI患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療至少一周后仍無效時(shí)，應(yīng)考慮使用；對于重度CDI患者，在治療48小時(shí)后抗生素仍無效時(shí)應(yīng)考慮。由于FMT的突破性療效，2013年，食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)將FMT納入rCDI標(biāo)準(zhǔn)治療指導(dǎo)手冊。
隨著對各種疾病發(fā)病機(jī)制的不斷探索，發(fā)現(xiàn)腸道菌群異常與許多非腸道疾病有關(guān)，這使得FMT的應(yīng)用更加廣泛。最具代表性的是以肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖為特征的肥胖和代謝綜合征。主流理論認(rèn)為，腸道微生物與小腸細(xì)胞之間的相互作用會(huì)影響其對各種生物信號的感知和釋放，從而刺激一系列異常的調(diào)節(jié)通路。然而，肥胖患者的小腸細(xì)胞從食物中獲得過量的能量，導(dǎo)致微生物釋放特殊信號，導(dǎo)致小腸細(xì)胞的基因被重新調(diào)節(jié)，增加腸上皮通透性和活性分子的釋放，甚至引起感染。此外，一些菌群的消失還會(huì)導(dǎo)致分解復(fù)雜碳水化合物的酶的含量增加，使細(xì)胞內(nèi)的能量增加，進(jìn)一步加重肥胖。
FMT是指將含有糞便的溶液從健康的供體轉(zhuǎn)移到受者的腸道中，從而直接改變腸道菌群的組成，達(dá)到重建腸道菌群平衡的目的，為疾病的治療提供幫助。據(jù)估計(jì)，人體內(nèi)大約有10-1000萬億個(gè)微生物細(xì)胞，其中大部分分布在腸道內(nèi)。而且人體腸道菌群的多樣性是最高的，包括約1100個(gè)常見種，因性別、種族、年齡而存在個(gè)體差異。每個(gè)個(gè)體中至少有160種，其組成受人體健康和各種內(nèi)外環(huán)境因素的影響，如飲食和藥物的使用，尤其是抗生素。此外，這些微生物在暫時(shí)受傷時(shí)可以自我調(diào)節(jié)，因此它們的性狀可以預(yù)測人類的健康狀況。研究明，某些微生物群在人體新陳代謝、內(nèi)分泌信號傳遞和大腦功能中起著重要作用。
基于這一共識，本文將介紹FMT的背景知識、在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀以及面臨的問題。
糞便微生物群移植(FMT)在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染(RCDI)中得到廣泛研究，被認(rèn)為是一種簡單有效的治療方法。近年來，其治療潛力不僅局限于胃腸道疾病，在其他與微生物相關(guān)的疾病中也不斷被挖掘。根據(jù)向美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)報(bào)告的數(shù)據(jù)，在過去兩年中，已有200多項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊，目前正在進(jìn)行中。
據(jù)估計(jì)，美國每年約有50萬人感染CDI，導(dǎo)致2.9萬人死亡。根據(jù)2009年的數(shù)據(jù)，CDI在急診科每年造成的經(jīng)濟(jì)損失為48億美元。由于其嚴(yán)重的社會(huì)危害性，F(xiàn)MT的成功臨床應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。之后FMT成功治療CDI的案例不斷被明，治愈率甚至達(dá)到了87%-90%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)抗生素療法只能達(dá)到20%-30%。這是因?yàn)榭股刂委煹囊粋€(gè)主要缺點(diǎn)是導(dǎo)致菌群失調(diào)，艱難梭菌往往表現(xiàn)出很強(qiáng)的耐藥性。抗生素不僅難以根除，而且相當(dāng)比例的患者在首次使用抗生素療法治愈后，仍會(huì)復(fù)發(fā)。
目前，F(xiàn)MT的第二大應(yīng)用領(lǐng)域是炎癥性腸病(IBD)的治療，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。越來越多的調(diào)查報(bào)告和臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，這種方法有望成為對抗IBD的主力。全身性疾病是消化道系統(tǒng)的慢性炎癥。雖然它們始于腸道，但也會(huì)影響其他腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)、骨骼、腎臟和肝臟，因此它們是涉及全身的系統(tǒng)性疾病。發(fā)病時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)腹瀉、頭暈、體重減輕、食欲不振、高燒、腹痛等癥狀。該病由多種因素引起，但確切的病理機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，部分人群對該病具有遺傳易感性，易出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)、上皮細(xì)胞組織和免疫系統(tǒng)紊亂。有假說認(rèn)為IBD是由于一些共生微生物對腸黏膜相關(guān)淋巴組織的持續(xù)不適當(dāng)抗原刺激所致，抗生素治療可以緩解部分患者的炎癥和疾病癥狀，也為這一假說提供了支持。
然而，F(xiàn)MT背后的微生物學(xué)原理、活性成分的鑒定和療效的評價(jià)仍不確定。因此，鑒于FMT領(lǐng)域的最新發(fā)展，以香港中文大學(xué)腸道微生物研究中心的Siew C Ng教授為首的亞太胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)(APAGE)和亞太胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)(APSDE)的16位專家在香港舉行了為期一天的圓桌會(huì)議。在會(huì)議上，他們討論并總結(jié)了FMT治療的科學(xué)依據(jù)以及應(yīng)用于不同臨床疾病時(shí)應(yīng)考慮的幾個(gè)關(guān)鍵因素，并達(dá)成共識，以指導(dǎo)FMT未來的研究和臨床實(shí)踐。專家共識于10月14日發(fā)表在行業(yè)頂級期刊Gut上。
FMT治療的過程一般包括健康供體的篩選、糞便凈化獲得菌液、保存、以一定方式輸送到患者腸道。根據(jù)糞便的狀態(tài)，可分為發(fā)酵、新鮮、冷凍三種形式。雖然凍存有利于糞便細(xì)菌庫系統(tǒng)的建立和異地處理，但凍存也會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌大量死亡，影響處理效果。
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