常用鎮(zhèn)痛藥物芬太尼可導(dǎo)致幼鼠出現(xiàn)自閉癥樣行為，從而開(kāi)啟新的治療方法？ {自閉癥的原因}
專家明確表示，這項(xiàng)研究是首次發(fā)現(xiàn)芬太尼對(duì)幼鼠自閉癥樣行為的影響，但沒(méi)有臨床研究報(bào)告表明芬太尼在人體內(nèi)有類似的作用。由于麻醉操作過(guò)程非常復(fù)雜，影響因素眾多，新生兒神經(jīng)發(fā)育個(gè)體化差異巨大，因此本研究的臨床意義尚不明確。然而，預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)將促使未來(lái)進(jìn)行更多的研究，并進(jìn)一步探索麻醉性鎮(zhèn)痛藥對(duì)大腦發(fā)育的影響。
本研究將小兒麻醉手術(shù)中常用的鎮(zhèn)痛藥物芬太尼于出生第6天(P6)雌雄新生大鼠體內(nèi)注射，隔日3次(P6、P8、P10)，模擬小兒多種麻醉手術(shù)的鎮(zhèn)痛過(guò)程。
自閉癥譜系障礙(ASD)又稱孤獨(dú)癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，其發(fā)病機(jī)制和誘發(fā)因素尚未完全闡明。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，出生后第6/8/10天向小鼠前扣帶皮層(ACC)內(nèi)立體定向注射μ阿片受體激動(dòng)劑DAMGO，在第30天也可誘發(fā)自閉癥樣行為，同時(shí)ACC腦區(qū)Grin2b基因表達(dá)降低。然后，在芬太尼治療(P10)后，研究人員將慢病毒注射到ACC中過(guò)量表達(dá)Grin2b，發(fā)現(xiàn)小鼠自閉癥行為中的焦慮和社交障礙明顯緩解。
上述處理的小鼠在出生后第30天表現(xiàn)出明顯的自閉癥樣行為。然而，注射芬太尼后一小時(shí)注射芬太尼拮抗劑納洛酮的小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出自閉癥樣行為。這些結(jié)果表明，芬太尼可能導(dǎo)致幼鼠長(zhǎng)期自閉行為，這種影響可以被拮抗劑納洛酮逆轉(zhuǎn)。
ASD發(fā)病率高，患者主要表現(xiàn)為語(yǔ)言和社交障礙、行為刻板和焦慮。由于患者在兒童期發(fā)病，因此也被稱為“星星的孩子”。遺傳因素和外界環(huán)境因素都可能引起ASD，而外界因素通過(guò)表觀遺傳調(diào)控引起的重要基因在腦內(nèi)的異常表達(dá)可能是ASD的主要原因之一。
在這項(xiàng)研究中，進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)模擬在幼兒的許多麻醉手術(shù)中使用芬太尼(一種阿片類鎮(zhèn)痛藥)的過(guò)程。發(fā)現(xiàn)芬太尼可通過(guò)激活μ阿片受體，引起幼鼠前扣帶皮層(ACC)中N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)亞單位Grin2b基因啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化，導(dǎo)致其mRNA和蛋白表達(dá)下調(diào)，最終導(dǎo)致新生鼠出現(xiàn)長(zhǎng)期的自閉癥樣行為。
此前有研究報(bào)道多次全麻手術(shù)會(huì)導(dǎo)致幼兒長(zhǎng)期認(rèn)知障礙。然而，由于麻醉操作過(guò)程中的諸多影響因素，單一麻醉劑對(duì)幼兒大腦發(fā)育的影響尚不清楚。
這項(xiàng)研究表明，多次芬太尼暴露激活了ACC中的μ阿片受體，導(dǎo)致Grin2b基因高度甲基化，并降低了該區(qū)域NMDA受體的蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致幼鼠長(zhǎng)期的自閉癥樣行為。
芬太尼是一種常用的鎮(zhèn)痛藥物，可誘導(dǎo)幼鼠出現(xiàn)自閉行為。日前，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉與腦功能研究所常務(wù)副所長(zhǎng)沈源教授等團(tuán)隊(duì)研究人員的相關(guān)研究論文發(fā)表在國(guó)際著名麻醉學(xué)雜志《英國(guó)麻醉學(xué)雜志》上。
同濟(jì)醫(yī)學(xué)院博士生盛志浩和助理教授劉啟東是本文的合著者。同濟(jì)醫(yī)學(xué)院博士生、同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院李博士為此研究做出了重要貢獻(xiàn)。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院謝教授和沈媛教授是本文的合著者。該研究也得到了同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭家林教授和熊利澤教授的支持。
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