自閉癥癥狀和異?？谇痪?{輕度自閉癥}
越來越多的研究發(fā)現(xiàn)和報(bào)道了細(xì)菌與自閉癥譜系障礙之間的關(guān)系。作為口腔微生物棲息于人體的另一個(gè)主要器官，口腔菌群與ASD的關(guān)系正引起科學(xué)家們的關(guān)注。
3.引起腸道功能障礙，如影響腸道菌群和腸道內(nèi)免疫球蛋白水平。
起初，研究小組用抗生素治療小鼠兩周，以去除小鼠的口腔菌群和腸道菌群?？股刂委熑旌?，將ASD兒童隊(duì)列和TD兒童隊(duì)列的唾液中的口腔菌群移植到兩組小鼠的口腔中，分別稱為AOMO小鼠和TOMO小鼠。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在AOMO小鼠的腸道中，厚壁菌門和變形菌門的相對(duì)豐度顯著增加，而類桿菌的相對(duì)豐度顯著下降。這說明ASD兒童口腔菌群移植到小鼠口腔中，不僅會(huì)改變小鼠口腔菌群，也會(huì)影響小鼠腸道菌群，但二者的變化趨勢(shì)不同。這也提示，ASD患兒腸道菌群組成異?？赡芘c口腔菌群變化有關(guān)。
口腔菌群異常不僅會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)的功能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，還會(huì)影響腸道菌群的組成，導(dǎo)致腸道功能紊亂，使兒童出現(xiàn)進(jìn)一步的自閉癥癥狀。
2)自閉癥兒童口腔菌群可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥癥狀。
在三箱實(shí)驗(yàn)中，AOMO小鼠對(duì)陌生小鼠的興趣降低，更傾向于獨(dú)處，說明AOMO小鼠的社交能力受損。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為。同時(shí)，AOMO小鼠的自我梳理行為和埋珠行為明顯增多，即出現(xiàn)重復(fù)和刻板行為。但TOMO小鼠沒有上述異常行為。
同濟(jì)大學(xué)附屬口腔醫(yī)院的李永明和韓石團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童的口腔菌群與健康兒童(TD)有很大不同，進(jìn)而進(jìn)一步探討口腔菌群與自閉癥的關(guān)系。
他們發(fā)現(xiàn)，將ASD兒童口腔菌群移植到小鼠口腔中，可以引起小鼠出現(xiàn)ASD癥狀，并分析了口腔菌群引起ASD癥狀的可能途徑，表明ASD兒童口腔菌群與ASD癥狀之間可能存在密不可分的關(guān)系。
此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)，在AOMO小鼠的前額葉皮層中，一個(gè)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(Slc6a4)和三個(gè)5-羥色胺受體基因(Htr1d，Htr2c，Htr3a)的表達(dá)水平顯著上調(diào)。血清素是一種神經(jīng)遞質(zhì)，與兒童大腦發(fā)育密切相關(guān)?；加蠥SD的兒童通常伴有血清素功能障礙。在Spearman相關(guān)性分析的幫助下，研究小組發(fā)現(xiàn)AOMO小鼠口腔菌群中相對(duì)豐度顯著上調(diào)的若干細(xì)菌與上述四種5-羥色胺信號(hào)蛋白的基因表達(dá)上調(diào)有顯著相關(guān)性，如Porphyromonas、Prevost和Tanneria，其中大多數(shù)屬于擬桿菌屬。
結(jié)果表明，ASD患兒5-羥色胺功能障礙的原因可能與口腔菌群異常有關(guān)。同時(shí)提出，ASD患兒口腔菌群組成的改變，尤其是類桿菌相對(duì)豐度的增加，可能主要是通過調(diào)節(jié)這四種與5- HT信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白的基因表達(dá)，從而影響大腦前額葉皮層的多種功能，導(dǎo)致兒童出現(xiàn)ASD癥狀。
4)自閉癥兒童的社交障礙與口腔細(xì)菌和5-羥色胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。
社交新鮮感是指對(duì)與陌生人社交的偏好，自閉癥兒童的社交新鮮感普遍較低。通過機(jī)器學(xué)習(xí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種名為HMT930的細(xì)菌在ASD兒童口腔中的相對(duì)豐度上調(diào)，它屬于類桿菌卟啉單胞菌，它可以導(dǎo)致一種屬于類桿菌F-1家族的細(xì)菌在腸道中的相對(duì)豐度下調(diào)。兩者都可以直接影響宿主的社會(huì)新鮮感，通過影響5-羥色胺受體基因Htr1d的表達(dá)水平來間接影響宿主的社會(huì)新鮮感。這揭示了口腔菌群與ASD核心癥狀之一的社交障礙之間的關(guān)系，進(jìn)一步闡明了ASD癥狀與口腔菌群和5-羥色胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)。
1)移植自閉癥兒童口腔菌群，使小鼠口腔菌群和腸道菌群的組成發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化。
發(fā)現(xiàn)AOMO小鼠口腔菌群和腸道菌群的α多樣性明顯低于TOMO小鼠，提示AOMO小鼠口腔菌群和腸道菌群的組成可能發(fā)生了較大變化。
上海同濟(jì)大學(xué)附屬口腔醫(yī)院的李永明和韓石團(tuán)隊(duì)通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了自閉癥兒童口腔菌群與自閉癥癥狀之間可能存在相關(guān)性，并于今年2月在《口腔研究雜志》上發(fā)表了他們的研究成果。
移植后兩周，新的菌群已經(jīng)在小鼠的口腔和腸道中定居。對(duì)小鼠進(jìn)行ASD相關(guān)行為測(cè)試，通過16SrRNA測(cè)序分析口腔菌群和腸道菌群的變化，并取小鼠前額皮質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，探討口腔菌群與ASD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。
3)自閉癥兒童口腔菌群主要通過調(diào)節(jié)5-羥色胺信號(hào)相關(guān)基因的表達(dá)來影響前額葉皮層的多種功能。
前額葉皮層負(fù)責(zé)許多功能，如決策、情緒控制、工作記憶等。其功能障礙與ASD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
通過分析差異表達(dá)的基因，研究小組發(fā)現(xiàn)，在AOMO小鼠的前額葉皮層中，有18個(gè)基因的表達(dá)水平顯著下調(diào)，375個(gè)基因顯著上調(diào)。功能富集分析表明，這些基因表達(dá)水平的變化顯著增強(qiáng)了AOMO小鼠前額葉皮層中與酪氨酸代謝、輔助性T細(xì)胞分化、腸道免疫球蛋白A產(chǎn)生和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路相關(guān)的功能，增強(qiáng)了與神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的受體和配體之間的相互作用。提示ASD患兒口腔菌群異?？赡芡ㄟ^影響大腦前額葉皮質(zhì)與神經(jīng)、免疫、代謝有關(guān)的功能而引起ASD癥狀。
上述結(jié)果表明，將自閉癥兒童的口腔菌群移植到小鼠口腔中，會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥癥狀，包括社交障礙、焦慮和重復(fù)性刻板行為。這表明兒童ASD的癥狀可能與他們的口腔菌群有關(guān)。
測(cè)序結(jié)果顯示，ASD兒童口腔中類桿菌的相對(duì)豐度明顯增加。同樣，AOMO小鼠口腔菌群中類桿菌的相對(duì)豐度也顯著增加。在ASD兒童和AOMO小鼠的口腔中，屬于幾個(gè)類桿菌屬物種的細(xì)菌的相對(duì)豐度上調(diào)，如卟啉單胞菌屬、革蘭氏陽性菌屬、普雷沃斯特菌屬和類桿菌屬。這表明口腔菌群移植的實(shí)驗(yàn)方案是成功的，AOMO小鼠獲得了與ASD兒童相似的口腔菌群組成。
自閉癥兒童口腔菌群異常。將ASD患兒口腔菌群移植到小鼠口腔內(nèi)，會(huì)引起小鼠出現(xiàn)ASD癥狀，提示兒童ASD癥狀可能與口腔菌群異常有關(guān)。機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)，社交障礙與自閉癥兒童口腔中一種細(xì)菌的相對(duì)豐度上調(diào)有關(guān)。
ASD患兒口腔菌群主要通過調(diào)節(jié)5- HT信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因(如5- HT受體和5- HT轉(zhuǎn)運(yùn)體)的表達(dá)，影響5- HT作為神經(jīng)遞質(zhì)的正常功能，從而影響大腦前額葉皮層的神經(jīng)、免疫和代謝相關(guān)功能，進(jìn)而引起兒童ASD的癥狀。
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